Mentre la guerra contro i Patriots si è finalmente conclusa, un ormai esausto Snake viene costretto a rimettersi in piedi da Liquid Ocelot, deciso ad affrontare per l'ultima volta suo "fratello" in un combattimento corpo a corpo all'ultimo sangue; l'ultima sfida della saga ha un duplice significato, ponendo un riluttante ed esasperato Solid contro il fratello Liquid e al contempo Snake - ultimo erede di Big Boss - contro l'antico rivale e amico Ocelot: questi, recuperando durante lo scontro l'originale personalità di Ocelot e perdendo quella di Liquid Snake, soccombe contro il clone del suo amico di vecchia data e, dopo essersi complimentato con Snake, si lascia andare al riposo eterno, concludendo così un'eterna rivalità.
Durante la prima parte dell'epilogo del gioco, ''Naked Sin'', vediamo un Solid Snake depresso ma determinato a portare a terminatermine la sua vera missione finale: togliersi la vita per impedire che il virus che porta in coprpocorpo degeneri e diventi un'arma di distruzione di massa. Inginocchiatosi davanti alla tomba di Big Boss, Snake si infila la pistola in bocca e - mentre l'inquadratura sale verso il cielo - preme il grilletto. Subito dopo, la seconda parte dell'epilogo, ''Naked Son'', ci mostra che Snake non abbia trovato il coraggio di andare fino in fondo, levandosi la pistola dalla bocca e sparando probabilmente verso il cielo. Con suo sgomento, vede che accanto a lui c'è Big Boss che, sopravvissuto allo scontro tra i due a Zanzibarland, si complimenta con lui per non aver compiuto il gesto estremo, gli va incontro e, dopo avergli bloccato la mano in cui teneva la pistola, lo abbraccia per la prima volta. Big Boss spiega al "figlio" (pur ammettendo di non averlo mai considerato tale) le cause della sua "resurrezione" (il suo corpo era stato ricostruito con parti di Liquid e Solidus), approfondisce le circostanze della nascita e dello sviluppo dei Patriots - di cui ha originariamente fatto parte - e gli rivela che Naomi Hunter gli ha lasciato un comunicato in cui lo pregava di informare Snake che il suo FOXDIE è stato soppiantato da una nuova versione dello stesso, somministratogli (da Drebin 893, un agente dei Patriots) mentre si trovava in Medio Oriente, e che questa nuova versione, studiata per uccidere EVA, Ocelot e lo stesso Big Boss in caso fosse tornato a vivere, non si sarebbe diffusa causando un'epidemia, rendendo dunque inutile l'eventuale sacrificio di Snake. Snake vede anche che Big Boss ha trovato, e portato con sé, [[Major Zero|Zero]], il fondatore dei Patriots. Dopo aver praticato l'[[eutanasia]] sull'inerme Maggiore, ormai in coma vegetativo, Big Boss spinge Snake a posare per sempre le armi e vivere in pace il tempo che gli resta, non più come "serpente", ma come uomo. Big Boss muore, essendosi consapevolmente infettato con la nuova versione del FOXDIE, davanti alla tomba di The Boss, non prima di aver fatto ammenda per i suoi errori, lasciando così Snake come unico superstite della sua linea genetica.
Dopo i titoli di coda, scopriamo che Snake è tornato da Otacon e Sunny, che non credevano che l'avrebbero mai più rivisto. Snake, oltre a decidere di smettere di fumare, sceglie di vivere il resto della sua vita per vedere il futuro che sorgerà dopo la fine della lunga battaglia per la pace, iniziata con le gesta di The Boss prima della Guerra Fredda e culminata nel sacrificio di Big Boss e la fine dei Patriots. Otacon si offre di diventare il suo ultimo "testimone". Infatti, ai tempi della missione in Sud America, Naomi - non ancora consapevole della sostituzione del FOXDIE - gli aveva diagnosticato soltanto altri sei mesi di vita. In realtà, non viene chiarito quanto tempo abbia ancora Solid Snake, anzi David, da spendere in questo mondo, che per tutta la sua vita ha contribuito a liberare.
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