Trazodone: differenze tra le versioni

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Il '''trazodone''' (nome commerciale '''Trittico''' in [[Italia]]; in altri paesi: '''Beneficat''', '''Deprax''', '''Desirel''', '''Desyrel''', '''Molipaxin''', '''Thombran''', '''Trazorel''', '''Trialodine''') è un [[farmaco]] con proprietà [[Antidepressivo|antidepressive]], [[Ansiolitico|ansiolitiche]] e [[Farmaci sedativo-ipnotici|ipnotiche]], appartenente alla classe degli antagonisti e inibitori della ricaptazione della serotonina (SARI). Dal punto di vista chimico, il trazodone è una sostanza psicoattiva appartenente alle classi delle [[Piperazina|piperazine]] e delle [[Triazolopiridina|triazolopiridine]], sviluppata come [[antidepressivo di seconda generazione]].<ref>{{Cita pubblicazione |autore=Malini Haria|autore2=Andrew Fitton|autore3=Donna McTavish|url=https://link.springer.com/article/10.2165%2F00002512-199404040-00006|lingua=en|titolo=Trazodone. A review of its pharmacology, therapeutic use in depression and therapeutic potential in other disorders|rivista=Drugs Aging|volume=4|numero=4|pp=331–355331-355|anno=1994|mese=aprile|pmid=8019056|doi=10.2165/00002512-199404040-00006|data=19 ottobre 2012|accesso=28 novembre 2019}}</ref>

Il trazodone è impiegato principalmente nel trattamento della depressione maggiore e, in alcuni contesti, per i disturbi dell'insonnia e dell'ansia. Il suo profilo farmacologico si caratterizza per una ridotta incidenza di effetti [[Anticolinergico|anticolinergici]] (come [[Xerostomia|secchezza delle fauci]], [[stitichezza]] e [[tachicardia]]) rispetto agli antidepressivi [[Antidepressivi triciclici|triciclici]] e tetraciclici, sebbene possano verificarsi [[ipotensione]] e [[Disfunzione sessuale|alterazioni della funzione sessuale]]. In alcune situazioni, viene utilizzato anche per le sue proprietà sedative o in combinazione con gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina ([[SSRI]]).

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== Indicazioni ==

* [[Disturbo depressivo|Depressione clinica]] con o senza [[ansietà]];

* [[Insonnia]]<ref>{{Cita pubblicazione |autore=Nierenberg AA, Adler LA, Peselow E, Zornberg G, Rosenthal M |titolo=Trazodone for antidepressant-associated insomnia |rivista=Am J Psychiatry |volume=151 |numero=7 |pp=1069–721069-72 |anno=1994 |mese=luglio|pmid=8010365 |url=http://ajp.psychiatryonline.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=8010365}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione |autore=Kaynak H, Kaynak D, Gözükirmizi E, Guilleminault C |titolo=The effects of trazodone on sleep in patients treated with stimulant antidepressants |rivista=Sleep Med. |volume=5 |numero=1 |pp=15–2015-20 |anno=2004 |mese=gennaio|pmid=14725822 |doi=10.1016/j.sleep.2003.06.006}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione |autore=Scharf MB, Sachais BA |titolo=Sleep laboratory evaluation of the effects and efficacy of trazodone in depressed insomniac patients |rivista=J Clin Psychiatry |volume=51 |numero=Suppl |pp=13–713-7 |anno=1990 |mese=settembre|pmid=2211559 }}</ref> (in alcuni paesi si tratta di utilizzo [[off-label]]);

* [[Fibromialgia]], per favorire il sonno;

* Controllo degli incubi notturni o di altri disturbi del sonno.

===Usi addizionali proposti e utilizzi sotto indagine===

* [[Attacchi di panico]];<ref>{{Cita pubblicazione |autore=Mavissakalian M, Perel J, Bowler K, Dealy R |titolo=Trazodone in the treatment of panic disorder and agoraphobia with panic attacks |rivista=Am J Psychiatry |volume=144 |numero=6 |pp=785–7785-7 |anno=1987 |mese=giugno|pmid=3296792 |url=http://ajp.psychiatryonline.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=3296792}}</ref>

* [[Neuropatia diabetica]];<ref>{{Cita pubblicazione |autore=Rickels K, Downing R, Schweizer E, Hassman H |titolo=Antidepressants for the treatment of generalized anxiety disorder. A placebo-controlled comparison of imipramine, trazodone, and diazepam |rivista=Arch. Gen. Psychiatry |volume=50 |numero=11 |pp=884–95884-95 |anno=1993 |mese=novembre|pmid=8215814 }}</ref>

* [[Bulimia nervosa]];<ref>{{Cita pubblicazione |autore=Pope HG, Keck PE, McElroy SL, Hudson JI |titolo=A placebo-controlled study of trazodone in bulimia nervosa |rivista=J Clin Psychopharmacol |volume=9 |numero=4 |pp=254–9254-9 |anno=1989 |mese=agosto|pmid=2671058 |doi=10.1097/00004714-198908000-00004 }}</ref>

* [[Disturbo ossessivo-compulsivo]] (OCD);<ref>{{Cita pubblicazione |autore=Prasad A |titolo=Efficacy of trazodone as an anti obsessional agent |rivista=Pharmacol. Biochem. Behav. |volume=22 |numero=2 |pp=347–8347-8 |anno=1985 |mese=febbraio|pmid=3983224 |doi=10.1016/0091-3057(85)90403-4}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione |autore=Pigott TA, L'Heureux F,

Rubenstein CS, Bernstein SE, Hill JL, Murphy DL |titolo=A double-blind, placebo controlled study of trazodone in patients with obsessive-compulsive disorder |rivista=J Clin Psychopharmacol |volume=12 |numero=3 |pp=156–62156-62 |anno=1992 |mese=giugno|pmid=1629380 |doi=10.1097/00004714-199202000-00003 }}</ref>

* [[Sindrome di astinenza dall'alcool]];<ref>{{Cita pubblicazione|autore=Roccatagliata G |coautori=Albano C, Maffini M, Farelli S |titolo=Alcohol withdrawal syndrome: treatment with trazodone |rivista=Int Pharmacopsychiatry. |anno=1980 |volume=15 |numero=2 |pp=105–10105-10 |pmid=6108298 }}</ref><ref>{{Cita pubblicazione |autore=Le Bon O |coautori=Murphy JR, Staner L, Hoffmann G, Kormoss N, Kentos M, Dupont P, Lion K, Pelc I, Verbanck P |titolo=Double-blind, placebo-controlled study of the efficacy of trazodone in alcohol post-withdrawal syndrome: polysomnographic and clinical evaluations |rivista=J Clin Psychopharmacol |anno=2003 |mese=agosto|volume=23 |numero=4 |pp=377–83377-83 |pmid=12920414 |doi=10.1097/01.jcp.0000085411.08426.d3}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione |autore=Borras L |coautori=de Timary P, Constant EL, Huguelet P, Eytan A |titolo=Successful treatment of alcohol withdrawal with trazodone |rivista=Pharmacopsychiatry |anno=2006 |mese=novembre|volume=39 |numero=6 |p=232 |pmid=17124647 |doi=10.1055/s-2006-951385}}</ref>

* [[Schizofrenia]] e altre [[psicosi]].<ref>{{Cita pubblicazione |autore=Hayashi T, Yokota N, Takahashi T |titolo=Benefits of trazodone and mianserin for patients with late-life chronic schizophrenia and tardive dyskinesia: an add-on, double-blind, placebo-controlled study |rivista=Int Clin Psychopharmacol |volume=12 |numero=4 |pp=199–205199-205 |anno=1997 |mese=luglio|pmid=9347380 |doi=10.1097/00004850-199707000-00003 }}</ref><ref>{{Cita pubblicazione |autore=Decina P, Mukherjee S, Bocola V, Saraceni F, Hadjichristos C, Scapicchio P |titolo=Adjunctive trazodone in the treatment of negative symptoms of schizophrenia |rivista=Hosp Community Psychiatry |volume=45 |numero=12 |pp=1220–31220-3 |anno=1994 |mese=dicembre |pmid=7868106 |url=http://ps.psychiatryonline.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=7868106 |urlmorto=sì |accesso=13 febbraio 2010 |urlarchivio=https://web.archive.org/web/20120220142756/http://ps.psychiatryonline.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=7868106 }}</ref>

===Potenziamento dell'effetto antidepressivo di altri farmaci===

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==Farmacodinamica==

Trazodone inibisce la ricaptazione della serotonina ma possiede una affinità molto minore per il trasportatore della serotonina (SERT) rispetto ai farmaci della classe SSRI, come la [[fluoxetina]] (Prozac) e il [[citalopram]] (Seropram). Gli effetti ansiolitici e antidepressivi del trazodone possono essere dovuti agli effetti agonistici sul recettore 5-HT_1A e agli effetti [[Receptor antagonist|antagonistici]] sui recettori [[5-HT2A|5-HT_2A]] e [[5-HT2C receptor|5-HT_2C]].<ref>{{Cita pubblicazione |autore=Marek GJ, McDougle CJ, Price LH, Seiden LS |titolo=A comparison of trazodone and fluoxetine: implications for a serotonergic mechanism of antidepressant action |rivista=Psychopharmacology (Berl.) |volume=109 |numero=1-2 |pp=2–112-11 |anno=1992 |pmid=1365657 |doi=10.1007/BF02245475 }}</ref> Gli effetti sedativo-ipnotici possono derivare dalla sua forte attività antagonistica a livello dei recettori 5-HT_2A e del recettore α₁ adrenergico in aggiunta alla sua moderata attività antagonistica sul recettore [[Histamine H1 receptor|H₁]].

==Farmacocinetica==

Il trazodone viene bene assorbito dopo somministrazione orale con livelli di picco massimo che si ottengono circa 1 ora dopo l'ingestione. L'assorbimento è in vario modo dilazionato e rafforzato dal cibo. L'[[emivita (farmacologia)|emivita]] di eliminazione media dal sangue è bifasica: l'emivita della prima fase è di 3–6 ore, e quella della seconda fase è di 5–9 ore. Il farmaco viene estesamente metabolizzato, e nel corpo umano sono stati identificati 3 o 4 metaboliti maggiori, come la [[1-(3-Chlorophenyl)piperazine|mCPP]]<ref name=Rotzinger />, che potrebbero essere responsabili degli effetti collaterali del trazodone. mCCP attiva numerosi recettori della [[serotonina]], includendo il 5ht2c. A causa della breve emivita del trazodone, se una dose viene assunta di notte la [[mCCP]] sarà presente nel corpo il giorno seguente causando sintomi come [[anoressia]], [[ansietà]], ipo-locomozione, [[cefalea]] e [[Disturbo depressivo|depressione]]. Circa il 70–75% del ¹⁴trazodone marcato con il carbonio-14 è escreto nelle urine in 72 ore.<ref>{{Cita pubblicazione |autore=Jauch R, Kopitar Z, Prox A, Zimmer A |titolo=[Pharmacokinetics and metabolism of trazodone in man (author's transl)] |lingua=de |rivista=Arzneimittelforschung |volume=26 |numero=11 |pp=2084–92084-9 |anno=1976 |pmid=1037253 |titolotradotto=Pharmacokinetics and metabolism of trazodone in man (author's transl) }}</ref> Il trazodone ha un alto legame proteico.

==Avvertenze==

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Uno dei citocromi più importanti per il metabolismo del trazodone è [[Taurochenodeossicolato 6alfa-idrossilasi|CYP3A4]], mentre in misura minore è coinvolto anche il [[CYP2D6]].<ref>{{Cita libro |autore1=Thomas L. Lemke |autore2=David A. Williams |titolo=Foye's Principles of Medicinal Chemistry |editore=Lippincott Williams & Wilkins |edizione=7 |pp=614-15 |anno=2012 |lingua=en |isbn=978-1-60913-345-0 |url=https://books.google.ca/books?id=Sd6ot9ul-bUC&pg=PA614}}</ref>

La fluoxetina è un potente inibitore del CYP2D6, mentre il suo principale metabolita, la norfluoxetina, esercita un moderato effetto inibitorio sul CYP3A4 (Hemerick A. 2002). Il metabolismo del trazodone avviene principalmente tramite l'enzima epatico [[CYP3A4]].<ref name="Rotzinger">{{Cita pubblicazione |autore=Rotzinger S, Fang J, Baker GB |titolo=Trazodone is metabolized to m-chlorophenylpiperazine by CYP3A4 from human sources |rivista=Drug Metab. Dispos. |volume=26 |numero=6 |pp=572–5572-5 |data=1º giugno 1998 |pmid=9616194 |url=http://dmd.aspetjournals.org/cgi/content/full/26/6/572 }}</ref> L'inibizione di questo enzima da parte di altre sostanze può rallentare la degradazione del trazodone, provocandone un aumento dei livelli plasmatici. Numerosi farmaci, erbe e alimenti possono inibire il CYP3A4; tra questi, il succo di [[pompelmo]] è particolarmente noto: sebbene un singolo bicchiere non influisca significativamente nella maggior parte dei soggetti, il consumo regolare o in grandi quantità può ridurre la clearance del trazodone.

Il rischio di [[suicidio]] rimane elevato nei pazienti depressi durante il trattamento, fino a quando non si ottiene una remissione significativa. Pertanto, è opportuno limitare il quantitativo di compresse prescritte e i pazienti con [[Ideazione suicidaria|idee di suicidio]] non dovrebbero avere accesso a grandi quantitativi di trazodone.

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È stato riportato che il trazodone può provocare [[Epilessia|attacchi epilettici]] in un piccolo numero di pazienti che lo assumono in concomitanza con altri farmaci [[antiepilettici]].<ref>[http://www.mentalhealth.com/drug/p30-d03.html MentalHealth.com]</ref>

Pur non appartenendo alla classe degli antidepressivi [[SSRI]], il trazodone condivide alcune proprietà con questi farmaci, in particolare la possibilità di sviluppare una [[SSRI discontinuation syndrome|sindrome da interruzione]] in caso di sospensione improvvisa del trattamento.<ref>{{Cita pubblicazione |autore=Warner CH, Bobo W, Warner C, Reid S, Rachal J |titolo=Antidepressant discontinuation syndrome |rivista=Am Fam Physician |volume=74 |numero=3 |pp=449–56449-56 |anno=2006 |mese=agosto |pmid=16913164 |url=http://www.aafp.org/afp/20060801/449.html |accesso=13 febbraio 2010 |dataarchivio=9 maggio 2008 |urlarchivio=https://web.archive.org/web/20080509061422/http://www.aafp.org/afp/20060801/449.html |urlmorto=sì }}</ref> L'interruzione della terapia deve essere graduale e monitorata attentamente.

Una sospensione brusca, anche a dosi basse (ad es. 25 mg, comunemente impiegate come induttore del sonno per pazienti con disturbi d'ansia), può determinare reazioni mentali avverse quali instabilità emotiva, umore depresso e ideazione suicidaria. Sebbene tali avvertenze siano riportate nel foglietto illustrativo, vi è il rischio che i medici prescriventi, in particolare gli psichiatri, non forniscano adeguate informazioni verbali sui potenziali rischi.

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===Fegato===

Sono stati osservati raramente casi di [[epatotossicità]] idiosincratica, possibilmente a causa della formazione di metaboliti reattivi.<ref>{{Cita pubblicazione |autore=Kalgutkar AS, Henne KR, Lame ME |titolo=Metabolic activation of the nontricyclic antidepressant trazodone to electrophilic quinone-imine and epoxide intermediates in human liver microsomes and recombinant P4503A4 |rivista=Chem Biol Interact. |volume=155 |numero=1-2 |pp=10–2010-20 |anno=2005 |mese=giugno|pmid=15978881 |doi=10.1016/j.cbi.2005.03.036 }}</ref>

===Alterazioni endocrine===

Diminuzione della [[libido]], ma più raramente un aumento parossistico della libido, aumento o perdita di peso, e raramente, irregolarità [[Mestruazioni|mestruali]], [[eiaculazione retrograda]] oppure inibizione dell'eiaculazione.

Sono stati osservati elevati livelli dell'ormone [[prolattina]] in pazienti che assumono il trazodone.<ref>{{Cita pubblicazione |autore=Otani K, Yasui N, Kaneko S |titolo=Trazodone treatment increases plasma prolactin concentrations in depressed patients |rivista=Int Clin Psychopharmacol |volume=10 |numero=2 |pp=115–7115-7 |anno=1995 |mese=giugno|pmid=7673654 |doi=10.1097/00004850-199506000-00009 }}</ref>

=== Allergie e tossicità ===

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== Overdose ==

===Sintomi===

Il [[sovradosaggio]] del trazodone può causare un aumento nell'incidenza o nella gravità di uno qualsiasi degli effetti avversi, ad es. eccessiva sedazione. Nella letteratura esistono casi di morte per sovradosaggio deliberato o accidentale.<ref>{{Cita pubblicazione |autore=Martínez MA, Ballesteros S, Sánchez de la Torre C, Almarza E |titolo=Investigation of a fatality due to trazodone poisoning: case report and literature review |rivista=J Anal Toxicol |volume=29 |numero=4 |pp=262–8262-8 |anno=2005 |pmid=15975258 |url=http://openurl.ingenta.com/content/nlm?genre=article&issn=0146-4760&volume=29&issue=4&spage=262&aulast=Martínez |autore3=Sánchez de la Torre C |urlmorto=sì |accesso=11 maggio 2019 |urlarchivio=https://archive.is/20120711201645/http://openurl.ingenta.com/content/nlm?genre=article&issn=0146-4760&volume=29&issue=4&spage=262&aulast=Mart%C3%ADnez }}</ref><ref>{{Cita pubblicazione |autore=de Meester A, Carbutti G, Gabriel L, Jacques JM |titolo=Fatal overdose with trazodone: case report and literature review |rivista=Acta Clin Belg |volume=56 |numero=4 |pp=258–61258-61 |anno=2001 |pmid=11603256 }}</ref> Nonostante questo, il trazodone viene spesso usato invece degli [[antidepressivi triciclici]] proprio perché molto raramente è letale in overdose. Di conseguenza è poco probabile che i pazienti depressi utilizzino con successo il trazodone per commettere suicidio.<ref>{{Cita pubblicazione |autore=Rakel RE |titolo=The greater safety of trazodone over tricyclic antidepressant agents: 5-year experience in the United States |rivista=Psychopathology |volume=20 |numero=Suppl. 1 |pp=57–6357-63 |anno=1987 |pmid=3321131 }}</ref>

===Terapia del sovradosaggio===