Glicolisi: differenze tra le versioni

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== Aspetti generali ==

La reazione completa della glicolisi è la seguente:<ref name="NelCox534">{{Cita |Nelson e Cox |p. 534.}}</ref>

:'''C₆H₁₂O₆ + 2 NAD⁺ + 2 ADP + 2 P_i → 2 NADH + 2 C₃H₄O₃ + 2 ATP + 2 H₂O + 2 H⁺'''.

In tutti gli organismi, che non prevedono ulteriori degradazioni del [[piruvato]], il processo ha una resa energetica di due molecole di [[adenosintrifosfato|ATP]] per ogni molecola di glucosio (Glc) o per qualsiasi altro zucchero esoso degradabile da questa [[via metabolica]].<ref name="Tett298">{{Cita |Siliprandi e Tettamanti|p. 298.}}</ref> Il [[catabolismo]] glucidico degli organismi che svolgono comunemente le [[fermentazione|fermentazioni]], come i [[Saccharomyces cerevisiae|lieviti]], dunque, si ferma al piruvato (che solitamente viene convertito in altre forme senza che ciò comporti ulteriori ''guadagni'' energetici).

Per gli organismi superiori, come ad esempio i [[mammifero|mammiferi]], la glicolisi è invece solo il ''primo passaggio'' della degradazione degli zuccheri.<ref name="NelCox533">{{Cita |Nelson e Cox |p. 533.}}</ref> Le due molecole di [[Adenosina trifosfato|ATP]] da essa ottenute sono solo una piccola parte del totale delle molecole di [[Adenosina trifosfato|ATP]] ottenibili a partire da una molecola di glucosio, che possono arrivare fino a 30/32.<ref name=Tett298/> Le cellule in grado di svolgere i successivi ''[[pathway]]'' aerobici (come il [[ciclo di Krebs]]), dunque, sono in grado di processare il piruvato, ossidandolo fino ad ottenere [[anidride carbonica]] ed [[acqua]] ([[catena di trasporto degli elettroni]]).<ref>{{Cita |Nelson e Cox |p. 612.}}</ref> Anche in questi organismi, in ogni caso, la glicolisi può diventare l'unico ''pathway (''quando vi è carenza d'ossigeno) senza che il piruvato sia ulteriormente ossidato. Ciò può avvenire in caso di sforzo intenso (soprattutto nei tessuti energeticamente più esigenti, come i [[muscolo|muscoli]]): in questo caso, il piruvato viene convertito ad [[acido lattico]] per riconvertire il NADH a NAD⁺ e bilanciarne le concentrazioni cellulari.<ref name=NelCox534/>

La glicolisi può essere suddivisa in due fasi: la prima fase è detta ''fase di investimento'', la seconda è la ''fase di rendimento''.

=== Fase di investimento ===

Nella fase di investimento, il glucosio viene [[fosforilazione|fosforilato]] a glucosio-6-fosfato ed infine scisso in due molecole di gliceraldeide-3-fosfato; ciò avviene attraverso l'utilizzo di due molecole di [[Adenosintrifosfato|ATP]]. I primi cinque passaggi della via metabolica, dunque, comportano un consumo netto di energia.<ref name="NelCox535">{{Cita |Nelson e Cox |p. 535.}}</ref>

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=== Fase di rendimento ===

Nella seconda fase, quella di rendimento, le due molecole di gliceraldeide-3-fosfato vengono trasformate in due molecole di [[piruvato]] con conseguente produzione di quattro molecole di [[Adenosina trifosfato|ATP]] e due di [[NADH]] (per riduzione del NAD⁺), le quali permettono di rigenerare anche il ''pool'' di molecole riducenti presenti nella cellula. Questa seconda fase, dunque, vede un recupero di energia, che porta l'intero ''pathway'' glicolitico ad un guadagno netto di energia.<ref name="NelCox537">{{Cita |Nelson e Cox |p. 537.}}</ref>

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!''Fas''

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[[File:Glicolisi 3.jpg|thumb|''ΔG'°=-14,2 kJ/mole'']]

In seguito all'isomerizzazione, il fruttosio 6-fosfato viene sottoposto ad un'altra fosforilazione. L'enzima [[6-fosfofruttochinasi|fosfofruttochinasi1]] catalizza tale reazione fino alla produzione di [[fruttosio-1,6-bisfosfato]]<ref>Il prefisso bis- si riferisce alla presenza di due gruppi fosfato in posizioni diverse; il prefisso di- (usato ad esempio per la molecola di [[Adenosindifosfato|ADP]]) è invece da evitare in questo caso, perché si riferisce alla presenza di due fosfati nella stessa posizione della molecola.</ref>, trasferendo un fosfato dall'[[Adenosina trifosfato|ATP]] alla posizione 1 della molecola di fruttosio.<ref name="NelCox536">{{Cita |Nelson e Cox |p. 536.}}</ref>

Anche questa reazione, a causa dell'idrolisi di [[Adenosina trifosfato|ATP]], non è reversibile. La fosfofruttochinasi è un enzima [[allosteria|allosterico]], Mg²⁺ dipendente.<ref name="Garfinkel-1985" /> Esso può essere inibito dall'[[Adenosina trifosfato|ATP]],<ref name="Tett288">{{Cita |Siliprandi e Tettamanti|p. 288.}}</ref> dal [[citrato]]<ref name=Tett288/> e dal suo prodotto, il fruttosio-1,6-bisfosfato. Viene invece attivato dall'[[Adenosindifosfato|ADP]],<ref name=Tett288/> dall'AMP<ref name=Tett288/> e dal fruttosio-2,6-bisfosfato.<ref name=Tett289/> Quest'ultima molecola viene ottenuta per fosforilazione del fruttosio-6-fosfato ad opera di un'altra fosfofruttochinasi, la [[fosfofruttochinasi 2]].<br />

Proprio a causa di questa finissima regolazione, anche la terza fase della glicolisi è uno dei tre passaggi chiave dell'intera via metabolica.

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{{vedi anche|Gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi (fosforilante){{!}}Gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi}}

[[File:Glicolisi 6.jpg|thumb|''ΔG'°=+6,2 kJ/mole''<ref name="CamFar505">{{Cita |Campbell e Farrell |p. 505.}}</ref>]]

La [[gliceraldeide-3-fosfato]] viene convertita in [[1,3-bisfosfoglicerato]] dalla [[gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi (fosforilante)|gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi]].

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Tale reazione consiste nella somma di due processi: l'ossidazione dell'[[aldeidi|aldeide]] ad [[Acidi carbossilici|acido carbossilico]] mediata dal coenzima [[Nicotinammide adenina dinucleotide|NAD⁺]] (che si riduce a NADH) e la fosforilazione, (cioè l'attacco di un [[gruppo fosfato]]) al gruppo carbossilico. La prima reazione è abbastanza favorita dal punto di vista termodinamico (ΔG° di circa -43 kJ/mole),<ref name=CamFar505/> mentre la seconda è sfavorita, essendo il suo ΔG° di segno opposto.<ref name=CamFar505/> Se queste due reazioni avvenissero in semplice sequenza, la seconda avrebbe una [[energia di attivazione]] talmente alta da renderla di fatto impossibile. Queste due reazioni, in realtà, vengono accoppiate attraverso l'enzima gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi, che rende dunque la fosforilazione effettivamente possibile.

Il potenziale di ossidazione viene conservato sotto forma di potenziale riducente presente sul NADH, il quale cederà i suoi elettroni alla catena respiratoria per la produzione di molecole di [[Adenosina trifosfato|ATP]]. L'1,3-bifosfoglicerato è un composto ad altissima energia con un ΔG° di idrolisi di circa -49,3&nbsp;kJ/mole.<ref name="NelCox538">{{Cita |Nelson e Cox |p. 538.}}</ref>

==== Reazione 7: fosfoglicerato chinasi ====

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Le ultime tre reazioni della glicolisi consistono nella conversione del [[3-fosfoglicerato]] in [[piruvato]], attraverso una concomitante conversione di un'altra molecola di [[Adenosindifosfato|ADP]] in [[Adenosina trifosfato|ATP]].

La prima reazione è un [[reazione di riarrangiamento|riarrangiamento]]. La posizione del gruppo fosfato viene cambiata dal [[carbonio]] in posizione 3 a quello in posizione 2, attraverso la catalisi della [[fosfoglicerato mutasi]]<ref name="NelCox541">{{Cita |Nelson e Cox |p. 541.}}</ref> (come le altre mutasi, si tratta di un enzima coinvolto nel riarrangiamento interno delle molecole). La reazione, tuttavia, non consiste in un semplice spostamento.

L'enzima, infatti, lavora innanzitutto come una [[fosfatasi]], rimuovendo il fosfato in posizione 3 da una molecola di [[2,3-bisfosfoglicerato]] e generando il prodotto [[2-fosfoglicerato]]. Tale fosfato rimane legato ad un residuo di [[istidina]] dell'enzima e viene successivamente attaccato alla molecola di [[3-fosfoglicerato]] (il substrato della reazione), che così rigenera il 2,3-bisfosfoglicerato.<ref name=NelCox541/> L'enzima, dunque, necessita di una quantità di 2,3-bisfosfoglicerato perché il residuo di istidina, indispensabile per la reazione, sia sempre fosforilato.<ref name=NelCox541/>

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[[File:Glicolisi 9.jpg|thumb|''ΔG'°=+1,8 kJ/mole'']]

La penultima reazione è essenzialmente una disidratazione del [[2-fosfoglicerato]] che porta alla formazione di [[fosfoenolpiruvato]], un composto ad alta energia, ed [[acqua]]. Questa disidratazione, catalizzata dall'enzima [[enolasi]],<ref name="HOLT-1961">{{Cita pubblicazione |nome=A. |cognome=HOLT |nome2=F. |cognome2=WOLD |anno=1961 |mese=dicembre |titolo=The isolation and characterization of rabbit muscle enolase. |url=https://archive.org/details/sim_journal-of-biological-chemistry_1961-12_236_12/page/3227 |rivista=J Biol Chem |volume=236 |pp=3227-31 |PMID=13908561}}</ref> innalza notevolmente il potenziale di trasferimento del gruppo fosfato. Se il ΔG°´ di idrolisi di un fosfato legato ad un [[Alcoli|alcol]] è infatti di circa - 13 kJ mol⁻¹, quello del fosfoenolpiruvato raggiunge i - 62 kJ mol⁻¹.<ref name="NelCox542">{{Cita |Nelson e Cox |p. 542.}}</ref> Tale valore è dovuto alla forte instabilità della forma enolica della molecola, che cessa solo quando essa raggiunge una più stabile forma chetonica (ovvero il [[piruvato]]).

L'enolasi è una [[liasi]]<ref name="Sanguinetti-1978">{{Cita pubblicazione |nome=F. |cognome=Sanguinetti |nome2=M. |cognome2=Dompé |nome3=S. |cognome3=Mantovani |anno=1978 |titolo=[Circadian rhythms in urinary coproporphyrin and delta-aminolevulinic acid] |rivista=Ann Ist Super Sanita |volume=14 |numero=3 |pp=601-5 |PMID=755411}}</ref> la cui attività è stimolata da [[potassio]] e/o da [[magnesio]]<ref name="Hanlon-1969">{{Cita pubblicazione |nome=DP. |cognome=Hanlon |nome2=EW. |cognome2=Westhead |anno=1969 |mese=novembre |titolo=Kinetic studies on the activation of yeast enolase by divalent cations. |rivista=Biochemistry |volume=8 |numero=11 |pp=4255-60 |PMID=5353098}}</ref><ref name="Hamilton-1977">{{Cita pubblicazione |nome=IR. |cognome=Hamilton |anno=1977 |titolo=Effects of fluoride on enzymatic regulation of bacterial carbohydrate metabolism. |rivista=Caries Res |volume=11 Suppl 1 |pp=262-91 |PMID=318573}}</ref>

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Nell'ultima tappa il [[fosfoenolpiruvato]], ad opera della [[piruvato chinasi]], [[Magnesio|Mg]]²⁺ dipendente,<ref name="Garfinkel-1985" /> viene anzitutto idrolizzato in enolpiruvato. Il gruppo fosfato viene ceduto ad un [[Adenosindifosfato|ADP]] per formare [[Adenosina trifosfato|ATP]]. L'energia necessaria alla produzione di ATP proviene dalla conversione dell'enolpiruvato in piruvato, reazione fortemente esoergonica. La forma enolica del piruvato possiede infatti un potenziale energetico alto ma è molto instabile, quindi tramite una [[tautomeria cheto-enolica]], con la dislocazione degli elettroni dall'atomo di ossigeno all'atomo di carbonio, viene trasformato in piruvato.

La piruvato chinasi è un enzima fortemente regolato: esso viene infatti inibito da acidi grassi, citrato e [[Adenosina trifosfato|ATP]], ovvero i suoi prodotti ([[Retroazione (natura)|feedback]]).<ref name="Tett294">{{Cita |Siliprandi e Tettamanti|p. 294.}}</ref> Un tale controllo ''a valle'' garantisce che l'ATP venga prodotto solo in caso di effettivo bisogno. Esiste anche una regolazione ''a monte'' attuata dal fruttosio 1-6 bisfosfato, il quale annulla l'inibizione (regolazione feed-forward).<ref name=Tett294/>

Il piruvato è il prodotto finale della glicolisi e, a seconda degli organismi e delle condizioni fisiologiche, può andare incontro a diversi destini, tra cui la sua trasformazione in [[acetil-CoA]] tramite la [[Decarbossilazione ossidativa del piruvato|decarbossilazione ossidativa]].

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=== Ingresso del fruttosio ===

La maggior parte del fruttosio ingerito con la dieta<ref name="Lustig-2010">{{Cita pubblicazione |nome=RH. |cognome=Lustig |anno=2010 |mese=settembre |titolo=Fructose: metabolic, hedonic, and societal parallels with ethanol. |rivista=J Am Diet Assoc |volume=110 |numero=9 |pp=1307-21 |doi=10.1016/j.jada.2010.06.008 |PMID=20800122}}</ref> è metabolizzato a livello [[fegato|epatico]], attraverso il cosiddetto ''pathway del fruttosio-1-fosfato''. L'enzima [[fruttochinasi]], infatti, [[fosforilazione|fosforila]] il fruttosio, producendo una molecola di ''fruttosio-1-fosfato''.<ref name="Tett344">{{Cita |Siliprandi e Tettamanti|p. 344.}}</ref> Tale molecola è successivamente convertita in una di [[diidrossiacetone fosfato]], un intermedio della glicolisi, ed una di [[gliceraldeide]], attraverso una specifica [[aldolasi]] (la ''fruttosio-1-fosfato aldolasi''). La gliceraldeide viene ulteriormente fosforilata da una [[chinasi]] (la ''trioso chinasi'') a diventare [[gliceraldeide-3-fosfato]]<ref name=Tett344/>, che può entrare nel ''pathway'' glicolitico assieme al diidrossiacetone fosfato.

Un'altra via per l'ingresso del fruttosio può essere la sua [[fosforilazione]] a [[fruttosio-6-fosfato]] attraverso l'enzima [[esochinasi]].<ref name=Tett344/> In ogni caso, l'affinità del glucosio per l'enzima è 20 volte maggiore del fruttosio. Nel fegato viene prodotta una ridottissima quantità di fruttosio-6-fosfato,<ref name=Tett344/> perché il glucosio che vi si trova è molto più abbondante del fruttosio. Allo stesso modo, il glucosio viene immediatamente ''intrappolato'' anche nei muscoli, sempre attraverso la [[esochinasi]]. Per questi motivi, tessuti meno metabolicamente attivi come il [[tessuto adiposo]] si trovano a metabolizzare maggiormente il [[fruttosio]], l'[[esoso]] a cui sono maggiormente esposti. La formazione di fruttosio-6-fosfato, non più inibito competitivamente dal glucosio, è così maggiormente favorita in questi tessuti.<ref name=Tett344/>

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=== Ingresso del galattosio ===

Non esistono ''pathway'' in grado di metabolizzare il [[galattosio]], così la strategia cellulare per la sua degradazione consiste nella sua conversione a glucosio. La molecola viene più precisamente convertita in [[glucosio-6-fosfato]], attraverso i quattro passaggi del cosiddetto ''pathway di interconversione glucosio-galattosio''.

* Nella prima reazione il galattosio viene convertito dall'enzima [[galattochinasi]] in galattosio-1-fosfato.<ref name="NelCox547">{{Cita |Nelson e Cox |p. 547.}}</ref>

* Il galattosio-1-fosfato viene legato ad una molecola di [[uridina]], a partire da una molecola di [[uridindifosfato|UDP]]-glucosio (UDP-glucose), un intermedio della sintesi del [[glicogenosintesi|glicogeno]]. I prodotti di questa reazione sono il glucosio-1-fosfato ed una molecola di UDP-galattosio. Tale reazione è catalizzata dalla galattosio-1-fosfato uridil transferasi.<ref name=NelCox547/>

* Lo scheletro dell'UDP-galattosio è dunque [[epimero|epimerizzato]] a UDP-glucosio. La configurazione dell'[[ossidrile]] in posizione 4 viene invertita dall'enzima UDP-galattosio 4-epimerasi<ref name=NelCox547/> (noto anche come galattowaldenasi o semplicemente waldenasi, dal nome del chimico Paul Walden).

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La [[6-fosfofruttochinasi|fosfofruttochinasi]]<ref name="Bolaños-2010">{{Cita pubblicazione |nome=JP. |cognome=Bolaños |coautori=A. Almeida; S. Moncada |anno=2010 |mese=marzo |titolo=Glycolysis: a bioenergetic or a survival pathway? |rivista=Trends Biochem Sci |volume=35 |numero=3 |pp=145-9 |doi=10.1016/j.tibs.2009.10.006 |PMID=20006513}}</ref> è probabilmente il più importante sito di controllo del ''pathway'', dal momento che si trova immediatamente a valle del punto di ingresso nella via metabolica degli [[esosi]] alternativi al glucosio (come [[fruttosio]] e [[galattosio]]).<ref name="Michels-2006">{{Cita pubblicazione |nome=PA. |cognome=Michels |coautori=DJ. Rigden |anno=2006 |mese=marzo |titolo=Evolutionary analysis of fructose 2,6-bisphosphate metabolism. |rivista=IUBMB Life |volume=58 |numero=3 |pp=133-41 |doi=10.1080/15216540600688280 |PMID=16766380}}</ref><ref name="Wegener-2002">{{Cita pubblicazione |nome=G. |cognome=Wegener |coautori=U. Krause |anno=2002 |mese=aprile |titolo=Different modes of activating phosphofructokinase, a key regulatory enzyme of glycolysis, in working vertebrate muscle. |rivista=Biochem Soc Trans |volume=30 |numero=2 |pp=264-70 |doi=10.1042/bst0300264 |PMID=12023862}}</ref>

Alti livelli di [[Adenosina trifosfato|ATP]]<ref name=Tett288/> inibiscono la fosfofruttochinasi, riducendone l'affinità per il [[fruttosio-6-fosfato]]. Questo effetto viene raggiunto attraverso il legame dell'[[Adenosina trifosfato|ATP]] a specifiche regioni di [[allosteria|regolazione allosterica]] (distinte dai siti catalitici). L'[[Adenosinmonofosfato|AMP]] ha invece l'effetto opposto, attivando l'enzima.<ref name=Tett288/> Per questo motivo, l'attività della fosfofruttochinasi è saldamente legata al bilancio cellulare di [[Adenosina trifosfato|ATP]]/AMP,<ref name="Tett289">{{Cita |Siliprandi e Tettamanti|p. 289.}}</ref> che può essere a buon ragione inteso come la ''riserva corrente di energia cellulare'', a cui le vie energetiche come la glicolisi sono tenute ad adattarsi.

Dal momento che la glicolisi è anche una fonte di scheletri carboniosi per la biosintesi, un controllo a ''[[feedback negativo]]'' della glicolisi viene anche da molecole come il [[citrato]]: questa molecola, infatti, è in grado di aumentare l'effetto inibitorio esercitato dall'[[Adenosina trifosfato|ATP]] sull'enzima.<ref name=Tett288/> Il citrato, infatti, è un intermedio precoce del [[ciclo di Krebs]]: un alto livello di citrato, dunque, implica un'alta quantità cellulare di precursori biosintetici.

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Anche i bassi livelli di [[pH]] inibiscono l'attività della fosfofruttochinasi, prevenendo così una eccessiva produzione di [[acido lattico]], in grado di generare un crollo ulteriore del pH, condizione molto grave per l'organismo.

Il fruttosio 2,6-bisfosfato è infine un potente attivatore della fosfofruttochinasi (in particolare della fosfofruttochinasi-1).<ref name=Tett289/> Tale molecola viene prodotta dalla [[fosforilazione]] del [[fruttosio-6-fosfato]] da parte della fosfofruttochinasi-2. Questo secondo enzima è inattivo qualora i livelli di [[Adenosina monofosfato ciclico|cAMP]] siano alti, correlando così la via glicolitica al sistema [[ormone|ormonale]].<ref name=Tett289/> Sia il [[glucagone]] che l'[[adrenalina]], infatti, generano alti livelli di cAMP e bassi di fruttosio 2,6-bisfosfato: ciò conduce nel fegato ad una elevata [[gluconeogenesi]], in grado di rendere disponibile per l'organismo grandi quantità di glucosio.<ref name="Tett290">{{Cita |Siliprandi e Tettamanti|p. 290.}}</ref>

=== Controllo della piruvato chinasi ===