Aciduria combinata malonica e metilmalonica: differenze tra le versioni

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L{{'}}'''aciduria combinata malonica e metilmalonica (CMAMMA)''', detta anche '''acidemia combinata malonica e metilmalonica''', è una [[malattia metabolica]] ereditaria caratterizzata da livelli elevati di [[acido malonico]] e [[acido metilmalonico]].<ref name=":0">{{Cita libro|nome=Monique G. M.|cognome=de Sain-van der Velden|nome2=Maria|cognome2=van der Ham|nome3=Judith J.|cognome3=Jans|titolo=A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA|url=http://link.springer.com/10.1007/8904_2016_531|accesso=|data=2016|editore=Springer Berlin Heidelberg|lingua=en|pp=15–2215-22|volume=30|ISBN=978-3-662-53680-3|DOI=10.1007/8904_2016_531}}</ref> Tuttavia, i livelli di acido metilmalonico superano quelli di acido malonico.<ref name=":5" /> CMAMMA non è solo un'[[Acidosi organiche|aciduria organica]], ma anche un difetto della [[sintesi mitocondriale degli acidi grassi]] (mtFASII).<ref name=":4" /> Alcuni ricercatori hanno ipotizzato che la CMAMMA possa essere una delle forme più comuni di [[acidemia metilmalonica]] e forse uno degli errori congeniti più comuni del metabolismo.<ref name=":1" /> A causa di una diagnosi rara, il più delle volte non viene rilevato.<ref name=":1">{{Cita pubblicazione|cognome=NIH Intramural Sequencing Center Group|nome2=Jennifer L|cognome2=Sloan|nome3=Jennifer J|cognome3=Johnston|data=2011-09|titolo=Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria|rivista=Nature Genetics|volume=43|numero=9|pp=883–886883-886|lingua=en|doi=10.1038/ng.908|url=http://www.nature.com/articles/ng.908}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Lisa C.|cognome=Sniderman|nome2=Marie|cognome2=Lambert|nome3=Robert|cognome3=Giguère|data=1999-06|titolo=Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program|rivista=The Journal of Pediatrics|volume=134|numero=6|pp=675–680675-680|lingua=en|accesso=|doi=10.1016/S0022-3476(99)70280-5|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0022347699702805}}</ref>

== Sintomi e segni ==

I fenotipi clinici della CMAMMA sono molto eterogenei e vanno da sintomi asintomatici, lievi o gravi.<ref name=":2">{{Cita pubblicazione|nome=Ping|cognome=Wang|nome2=Jianbo|cognome2=Shu|nome3=Chunyu|cognome3=Gu|data=25 novembre 2021|titolo=Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients|rivista=Frontiers in Pediatrics|volume=9|ppp=751895|lingua=en|doi=10.3389/fped.2021.751895|url=https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fped.2021.751895/full}}</ref><ref name=":3">{{Cita pubblicazione|nome=A.|cognome=Alfares|nome2=L. D.|cognome2=Nunez|nome3=K.|cognome3=Al-Thihli|data=1º settembre 2011|titolo=Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype|rivista=Journal of Medical Genetics|volume=48|numero=9|pp=602–605602-605|lingua=en|doi=10.1136/jmedgenet-2011-100230|url=https://jmg.bmj.com/lookup/doi/10.1136/jmedgenet-2011-100230}}</ref> La fisiopatologia sottostante non è ancora stata compresa.<ref name=":4">{{Cita pubblicazione|nome=Zeinab|cognome=Wehbe|nome2=Sidney|cognome2=Behringer|nome3=Khaled|cognome3=Alatibi|data=2019-11|titolo=The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism|rivista=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids|volume=1864|numero=11|pp=1629–16431629-1643|lingua=en|doi=10.1016/j.bbalip.2019.07.012|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1388198119301349}}</ref> In letteratura sono riportati i seguenti sintomi:

* [[acidosi metabolica]]<ref name=":5">{{Cita pubblicazione|nome=Alina|cognome=Levtova|nome2=Paula J.|cognome2=Waters|nome3=Daniela|cognome3=Buhas|data=2019-01|titolo=Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort|rivista=Journal of Inherited Metabolic Disease|volume=42|numero=1|pp=107–116107-116|lingua=en|doi=10.1002/jimd.12032|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jimd.12032}}</ref><ref name=":3" /><ref name=":6">{{Cita pubblicazione|nome=A. R.|cognome=Gregg|nome2=A. W.|cognome2=Warman|nome3=D. R.|cognome3=Thorburn|data=1998-06|titolo=Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies|rivista=Journal of Inherited Metabolic Disease|volume=21|numero=4|pp=382–390382-390|lingua=en|doi=10.1023/A:1005302607897|url=http://doi.wiley.com/10.1023/A%3A1005302607897}}</ref>

* [[coma]]<ref name=":4" /><ref name=":1" />

* [[ipoglicemia]]<ref name=":5" /><ref name=":4" /><ref name=":1" />

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== Fisiopatologia ==

ACSF3 codifica una [[Acil-coenzima A|acil-CoA]] [[sintetasi]], localizzata nei [[Mitocondrio|mitocondri]] e con un'elevata specificità per l'acido malonico e l'acido metilmalonico.<ref name=":7">{{Cita pubblicazione|nome=Andrzej|cognome=Witkowski|nome2=Jennifer|cognome2=Thweatt|nome3=Stuart|cognome3=Smith|data=2011-09|titolo=Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis|rivista=Journal of Biological Chemistry|volume=286|numero=39|pp=33729–3373633729-33736|lingua=en|doi=10.1074/jbc.M111.291591|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0021925820739189}}</ref> È responsabile come malonil-CoA sintetasi della conversione dell'acido malonico in [[malonil-CoA]] e come metilmalonil-CoA sintetasi della conversione dell'acido metilmalonico in [[Metilmalonil-coenzima A|metilmalonil-CoA]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Joon Kee|cognome=Lee|nome2=Arum|cognome2=Oh|data=2023|titolo=Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Diagnosed by Recurrent and Severe Infections Mimicking a Primary Immunodeficiency Disease: A Case Report|rivista=Journal of Korean Medical Science|volume=38|numero=45|lingua=en|accesso=|doi=10.3346/jkms.2023.38.e387|url=https://jkms.org/DOIx.php?id=10.3346/jkms.2023.38.e387}}</ref>

[[File:ACSF3 pathophysiology overview.svg|centro|miniatura|900x900px|Panoramica schematica della fisiopatologia della CMAMMA]]

=== Difetto della sintesi mitocondriale degli acidi grassi (mtFASII) ===

ACSF3, nella sua funzione di malonil-CoA sintetasi, catalizza la conversione dell'acido malonico in [[malonil-CoA]], che è il primo passo della via di sintesi mitocondriale degli acidi grassi (mtFASII).<ref name=":4" /><ref name=":7" /> La mtFASII - da non confondere con la più nota [[sintesi degli acidi grassi]] (FASI) nel [[citoplasma]] - svolge un ruolo importante nella regolazione del metabolismo energetico e nei processi di segnalazione mediati dai lipidi.<ref name=":4" /><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Caitlyn E.|cognome=Bowman|nome2=Michael J.|cognome2=Wolfgang|data=2019-01|titolo=Role of the malonyl-CoA synthetase ACSF3 in mitochondrial metabolism|rivista=Advances in Biological Regulation|volume=71|pp=34–4034-40|lingua=en|accesso=|doi=10.1016/j.jbior.2018.09.002|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2212492618301295}}</ref>

La carenza di ACSF3 nella CMAMMA porta a un accumulo di acido malonico e a una carenza mitocondriale di malonil-CoA.<ref name=":8">{{Cita pubblicazione|nome=Caitlyn E.|cognome=Bowman|nome2=Susana|cognome2=Rodriguez|nome3=Ebru S.|cognome3=Selen Alpergin|data=2017-06|titolo=The Mammalian Malonyl-CoA Synthetase ACSF3 Is Required for Mitochondrial Protein Malonylation and Metabolic Efficiency|rivista=Cell Chemical Biology|volume=24|numero=6|pp=673–684.e4|lingua=en|accesso=|doi=10.1016/j.chembiol.2017.04.009|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S2451945617301095}}</ref> Mentre l'acido malonico [[Inibitore competitivo|inibisce competitivamente]] il [[Succinato deidrogenasi (ubichinone)|complesso II]] e ha un effetto [[Citotossicità|citotossico]], la carenza del substrato malonil-CoA porta a sua volta a una ridotta [[Modificazione post traduzionale|malonilazione]] delle proteine mitocondriali, che influisce sull'attività degli enzimi metabolici e altera il metabolismo cellulare.<ref name=":8" /> Tuttavia, la richiesta di malonil-CoA può ancora essere soddisfatta in parte attraverso l'enzima mtACC1, un'isoforma mitocondriale dell'[[acetil-CoA carbossilasi]] 1 (ACC1), che spiega l'ampio fenotipo clinico della CMAMMA.<ref name=":9">{{Cita pubblicazione|nome=Sara|cognome=Tucci|data=2020-12|titolo=Brain metabolism and neurological symptoms in combined malonic and methylmalonic aciduria|rivista=Orphanet Journal of Rare Diseases|volume=15|numero=1|lingua=en|accesso=18 luglio 2024|doi=10.1186/s13023-020-1299-7|url=https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13023-020-1299-7}}</ref> Le carenze di intermedi possono essere continuate fino al principale prodotto di mtFASII, l'[[ottanoil-ACP]], che è richiesto come substrato di partenza per la [[biosintesi]] dell'[[acido lipoico]], per l'assemblaggio dei [[Catena di trasporto degli elettroni#Complessi proteici|complessi]] della [[fosforilazione ossidativa]] e come substrato endogeno per la [[Beta ossidazione|β-ossidazione]].<ref name=":4" /> Importanti [[Complesso multienzimatico|complessi multienzimatici]] mitocondriali come quelli del metabolismo energetico, il [[Piruvato deidrogenasi (complesso enzimatico)|complesso della piruvato deidrogenasi]] (PDHC), il [[Ossoglutarato deidrogenasi|complesso dell'α-chetoglutarato deidrogenasi]] (α-KGDHC) e del metabolismo degli aminoacidi, il [[Complesso dell'alfa-chetoacido deidrogenasi a catena ramificata|complesso della deidrogenasi degli alfa-acidi a catena ramificata]] (BCKDHC), il [[Complesso dell'ossadipato deidrogenasi|complesso dell'oxoadipato deidrogenasi]] (OADHC) e il [[Glicina deidrogenasi|sistema di scissione della glicina]] (GCS), dipendono dall'acido lipoico come [[Cofattore (biologia)|cofattore]] [[Legame covalente|covalente]] per la loro funzionalità.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Johannes A.|cognome=Mayr|nome2=René G.|cognome2=Feichtinger|nome3=Frederic|cognome3=Tort|data=2014-07|titolo=Lipoic acid biosynthesis defects|rivista=Journal of Inherited Metabolic Disease|volume=37|numero=4|pp=553–563553-563|lingua=en|doi=10.1007/s10545-014-9705-8|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1007/s10545-014-9705-8}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Geoffray|cognome=Monteuuis|nome2=Fumi|cognome2=Suomi|nome3=Juha M.|cognome3=Kerätär|data=15 novembre 2017|titolo=A conserved mammalian mitochondrial isoform of acetyl-CoA carboxylase ACC1 provides the malonyl-CoA essential for mitochondrial biogenesis in tandem with ACSF3|rivista=Biochemical Journal|volume=474|numero=22|pp=3783–37973783-3797|lingua=en|doi=10.1042/BCJ20170416|url=https://portlandpress.com/biochemj/article/474/22/3783/49536/A-conserved-mammalian-mitochondrial-isoform-of}}</ref> Di conseguenza, la ridotta [[Modificazione post traduzionale|lipoilazione]] del complesso piruvato deidrogenasi e del complesso α-chetoglutarato deidrogenasi porta a un ridotto [[flusso glicolitico]], misurato in [[glicolisi]] e [[capacità glicolitica]].<ref name=":4" /> Per compensare probabilmente la richiesta energetica della cellula, è stato possibile rilevare un aumento della β-ossidazione degli acidi grassi e una diminuzione della concentrazione di [[Amminoacido|aminoacidi]] che alimentano [[Reazioni anaplerotiche|anapleroticamente]] il [[ciclo di Krebs]], come [[Acido aspartico|aspartato]], [[glutammina]], [[isoleucina]], [[treonina]] e [[leucina]].<ref name=":4" /> In sintesi, la riduzione della respirazione mitocondriale e del flusso glicolitico si traduce in un'alterata flessibilità mitocondriale con una forte dipendenza dalla β-ossidazione degli acidi grassi e un maggiore consumo di aminoacidi anaplerotici.<ref name=":4" /><ref name=":9" />

Tuttavia, nonostante il loro elevato fabbisogno energetico, le [[Cellula neurale|cellule neurali]] non sono in grado di utilizzare in modo efficiente gli acidi grassi per la produzione di energia, ad eccezione delle [[Cellula della glia|cellule gliali]] e dei [[Neurone|neuroni]] specializzati nell'[[ipotalamo]].<ref name=":9" /> Tuttavia, esiste una stretta interazione metabolica tra le cellule gliali sotto forma di [[Astrocita|astrociti]] e i neuroni per mantenere la funzionalità cellulare.<ref name=":9" /> Si ipotizza quindi che la CMAMMA porti anche a una upregulation della β-ossidazione nelle [[Cellula cerebrale|cellule cerebrali]], con conseguente aumento del rischio di [[Anossia cerebrale|ipossia]] e [[stress ossidativo]], che può contribuire ai sintomi neurologici a lungo termine.<ref name=":9" />

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La carenza di ACSF3 nella CMAMMA porta quindi a una ridotta degradazione e di conseguenza a un aumento dell'accumulo di acido metilmalonico nei liquidi e nei tessuti del corpo, noto anche come [[Acidemia metilmalonica|aciduria metilmalonica]]. Il metilmalonil-CoA si forma dagli [[Amminoacidi essenziali|aminoacidi essenziali]] [[valina]], treonina, [[metionina]] e isoleucina, dagli [[acidi grassi]] a catena dispari, dall'[[acido propionico]] e dalla catena laterale del [[colesterolo]] e può essere convertito in acido metilmalonico dalla [[D-metilmalonil-CoA idrolasi]] ancor prima di raggiungere il ciclo di Krebs attraverso la [[Succinil-coenzima A|succinil-CoA]].

La fermentazione batterica nell'intestino è una fonte quantitativamente significativa di acido propionico, che è un precursore dell'acido metilmalonico.<ref name=":10">{{Cita pubblicazione|nome=G.N.|cognome=Thompson|nome2=J.H.|cognome2=Walter|nome3=J.-L.|cognome3=Bresson|data=1990-11|titolo=Sources of propionate in inborn errors of propionate metabolism|rivista=Metabolism|volume=39|numero=11|pp=1133–11371133-1137|lingua=en|accesso=|doi=10.1016/0026-0495(90)90084-P|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/002604959090084P}}</ref><ref name=":11">Rosenberg LE (1983). "Disorders of propionate and methylmalonate metabolism". In Stanbury JB, Wyngaarden JB, Frederickson DS (eds.). The metabolic Basis of Inherited Disease (5th ed.). New York. pp. 474–497.</ref> Oltre a questo, l'acido propionico viene assorbito anche attraverso la dieta, in quanto è naturalmente presente in alcuni alimenti o viene aggiunto come conservante dall'industria alimentare, soprattutto nei prodotti da forno<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Marwa|cognome=Scharinger|nome2=Marcel|cognome2=Kuntz|nome3=Andreas|cognome3=Scharinger|data=3 marzo 2021|titolo=Rapid Approach to Determine Propionic and Sorbic Acid Contents in Bread and Bakery Products Using 1H NMR Spectroscopy|rivista=Foods|volume=10|numero=3|ppp=526|lingua=en|doi=10.3390/foods10030526|url=https://www.mdpi.com/2304-8158/10/3/526}}</ref> e nei latticini.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=T|cognome=Yamamura|nome2=Y|cognome2=Okamoto|nome3=G|cognome3=Okada|data=8 marzo 2016|titolo=Association of thalamic hyperactivity with treatment-resistant depression and poor response in early treatment for major depression: a resting-state fMRI study using fractional amplitude of low-frequency fluctuations|rivista=Translational Psychiatry|volume=6|numero=3|pp=e754–e754|lingua=en|doi=10.1038/tp.2016.18|url=https://www.nature.com/articles/tp201618}}</ref> Inoltre, l'acido metilmalonico si forma durante il catabolismo della [[timina]].<ref name=":10" /><ref name=":11" />

Tuttavia, le [[esterasi]] intracellulari sono anche in grado di scindere il [[gruppo metile]] (-CH₃)dell'acido metilmalonico e di generare la molecola madre acido malonico.<ref name=":12">{{Cita pubblicazione|nome=B.A|cognome=McLaughlin|nome2=D|cognome2=Nelson|nome3=I.A|cognome3=Silver|data=1998-05|titolo=Methylmalonate toxicity in primary neuronal cultures|rivista=Neuroscience|volume=86|numero=1|pp=279–290279-290|lingua=en|accesso=|doi=10.1016/S0306-4522(97)00594-0|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0306452297005940}}</ref>

In vitro, è stato possibile stabilire un collegamento tra l'acido metilmalonico libero e l'acido malonico alla [[neurotossicità]].<ref name=":12" /><ref>{{Cita pubblicazione|nome=S.|cognome=Kölker|nome2=B.|cognome2=Ahlmeyer|nome3=J.|cognome3=Krieglstein|data=2000-06|titolo=Methylmalonic acid induces excitotoxic neuronal damage in vitro|rivista=Journal of Inherited Metabolic Disease|volume=23|numero=4|pp=355–358355-358|lingua=en|doi=10.1023/A:1005631230455|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1023/A%3A1005631230455}}</ref>

== Diagnosi ==

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== Ricerca ==

Nel 1984 è stata descritta per la prima volta in uno studio scientifico la CMAMMA dovuta a un deficit di [[malonil-CoA decarbossilasi]].<ref name=":6" /><ref>{{Cita pubblicazione|nome=G. K.|cognome=Brown|nome2=R. D.|cognome2=Scholem|nome3=A.|cognome3=Bankier|data=1984-03|titolo=Malonyl coenzyme a decarboxylase deficiency|rivista=Journal of Inherited Metabolic Disease|volume=7|numero=1|pp=21–2621-26|lingua=en|accesso=|doi=10.1007/BF01805615|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1007/BF01805615}}</ref> Ulteriori studi su questa forma di CMAMMA sono seguiti fino al 1994, quando è stata scoperta un'altra forma di CMAMMA con normale attività della malonil-CoA decarbossilasi.<ref name=":6" /><ref>{{Cita pubblicazione|nome=P.T.|cognome=Ozand|nome2=W.L.|cognome2=Nyhan|nome3=A.|cognome3=Al Aqeel|data=1994-11|titolo=Malonic aciduria|rivista=Brain and Development|volume=16|pp=7–117-11|lingua=en|doi=10.1016/0387-7604(94)90091-4|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0387760494900914}}</ref> Nel 2011, la ricerca genetica attraverso il sequenziamento dell'esoma ha identificato il gene ''ACSF3'' come causa della CMAMMA con malonil-CoA decarbossilasi normale.<ref name=":1" /><ref name=":3" /> Con uno studio pubblicato nel 2016, il calcolo del rapporto acido malonico/acido metilmalonico nel plasma ha presentato una nuova possibilità di diagnosi rapida e metabolica della CMAMMA.<ref name=":0" />

Il ''Quebec Neonatal Blood and Urine Screening Program'' rende la provincia del Quebec interessante per la ricerca sulla CMAMMA, in quanto rappresenta l'unica coorte di pazienti al mondo senza bias di selezione.<ref name=":5" /> Tra il 1975 e il 2010, si stima che siano stati sottoposti a screening circa 2.695.000 neonati, con 3 rilevamenti di CMAMMA.<ref name=":3" /> [Tuttavia, sulla base di questo tasso di rilevamento inferiore a quello previsto dalle frequenze eterozigote, è probabile che non tutti i neonati con questo fenotipo biochimico siano stati individuati dal programma di screening.<ref name=":3" /> Uno studio del 2019 ha poi identificato ben 25 pazienti affetti da CMAMMA nella provincia del Quebec.<ref name=":5" /> Tutti, tranne uno, sono giunti all'attenzione clinica attraverso il programma provinciale di screening delle urine neonatali, 20 di loro direttamente e 4 dopo la diagnosi di un fratello maggiore.<ref name=":5" />