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Il virus più comunemente responsabile è il ''[[Rhinovirus]]'' (30-80% dei casi), un genere di [[Picornaviridae]] con 99 [[sierotipo|sierotipi]] noti<ref>{{Cita pubblicazione | doi = 10.1126/science.1165557 | titolo = Sequencing and Analyses of All Known Human Rhinovirus Genomes Reveals Structure and Evolution | anno = 2009 | autore = Palmenberg, A. C. | rivista = Science |pmid= 19213880 | volume = 324 |pp= 55-59 |cognome2= Spiro |nome2= D |cognome3= Kuzmickas |nome3= R |cognome4= Wang |nome4= S |cognome5= Djikeng |nome5= A |cognome6= Rathe |nome6= JA |cognome7= Fraser-Liggett |nome7= CM |cognome8= Liggett |nome8= SB | numero = 5923}}</ref><ref>{{cita|Ronald Eccles, Olaf F. Weber|p. 77|eccles}}, 2009.</ref>; fra gli altri [[agente eziologico|agenti eziologici]] virali vi sono il ''[[Coronavirus]]'' (10-15%) e le [[Orthomyxoviridae]] (5-15%)<ref name="Eccles2005" />, [[virus parainfluenzali umani]], il [[virus respiratorio sinciziale umano]], l{{'}}''[[Adenovirus]]'', l{{'}}''[[Enterovirus]]'' e il ''[[Metapneumovirus]]''<ref name="NIAID2006">{{Cita web | titolo = Common Cold | editore = National Institute of Allergy and Infectious Diseases | data=27 novembre 2006 | url = http://www3.niaid.nih.gov/healthscience/healthtopics/colds/ | accesso=11 giugno 2007}}</ref>.

L'[[immunità di branco]], generata da una precedente esposizione al virus del raffreddore, svolge un ruolo importante nel limitare la diffusione virale. Ciò si è potuto osservare nelle popolazioni più giovani che presentano maggiori tassi di infezioni respiratorie.<ref name="E78" /> Un [[sistema immunitario]] scarsamente efficiente è inoltre un fattore di rischio per la malattia.<ref name="E78" /><ref>{{cita|Ronald Eccles, Olaf F. Weber|p. 166|eccles}}, 2009.</ref>

Anche la scarsità di [[sonno]] e la [[malnutrizione]] sono stati associati a un maggior rischio di sviluppare infezioni dopo esposizione al ''Rhinovirus''; si ritiene che ciò dipenda dai loro effetti sulla funzionalità immunitaria.<ref>{{Cita pubblicazione|autore=Cohen S, Doyle WJ, Alper CM, Janicki-Deverts D, Turner RB|anno=2009|mese=gennaio|titolo=Sleep habits and susceptibility to the common cold|rivista=Arch. Intern. Med.|volume=169|numero=1|pp=62-67|doi=10.1001/archinternmed.2008.505|url=https://archinte.jamanetwork.com/pdfaccess.ashx?ResourceID=589378|pmid=19139325|urlarchivio=https://web.archive.org/web/20141214095026/http://archinte.jamanetwork.com/pdfaccess.ashx?ResourceID=589378|urlmorto=sì|pmc=2629403|formato=PDF}}</ref><ref>{{cita|Ronald Eccles, Olaf F. Weber|pp. 160-165|eccles}}, 2009.</ref>