{{vedi anche|Episodi di Grey's Anatomy (sesta stagione)}}
I turni degli specializzandi vengono scombussolati a causa dell'arrivo dei medici del Mercy West, ospedale fuso con il Seattle Grace. Tra questi Jackson Avery e [[April Kepner|April Kepner]], la quale viene licenziata dopo aver commesso un errore ma in seguito verrà riassunta da Derek, nuovo primario di chirurgia. [[Isobel Stevens|Izzie]] vince la malattia ma lascia Seattle troncando così la storia con [[Alex Karev|Alex]]. George muore tra l'indifferenza di più persone, che si accorgono solo dopo diversi giorni di aver perso un grande amico e un valido aiuto. Richard inizia ad avere problemi di alcolismo, motivo per cui viene sostituito da Derek, che gli consiglia di andare in terapia per poi riprendere il lavoro. Nell'ultimo episodio un uomo entra in ospedale armato, alla ricerca di Derek, per ucciderlo in quanto lo ritiene responsabile della morte della moglie, deceduta qualche mese prima al Seattle Grace, dopo che Shepherd ha deciso di staccarle la spina per evitarle la sofferenza poiché ormai era senza speranza. L'uomo armato spara a molti medici, tra cui Reed e Charles, due medici del Mercy West, pazienti e infermieri colpendo infine anche Derek, nello stesso momento Meredith perde il bambino che aspettava. Cristina e Jackson riescono a salvare la vita di Derek, operandolo mentre l'uomo armato gira ancora per l'ospedale. Alla fine il killer si spara perché Webber lo convince a usare l'ultimo proiettile su una persona colpevole, cioè lui.
