Interferoni: differenze tra le versioni
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{{WIP open|Elisa Paglia|3=13 giugno 2025}}{{disclaimer|medico}}{{proteina
{{proteina▼
| Symbol = Interferons
| Name = Interferone tipo I
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| OPM protein=
|CDD=cd00095
}}Gli '''interferoni''' (IFN) sono una famiglia di [[proteina|proteine]] che svolgono un ruolo centrale nella [[risposta immunitaria]] alle [[Virus (biologia)|infezioni virali]].<ref name=":0">{{Cita pubblicazione|nome=Volker|cognome=Fensterl|nome2=Ganes C.|cognome2=Sen|data=2009|titolo=Interferons and viral infections|rivista=BioFactors|volume=35|numero=1|pp=14–20|lingua=en|accesso=2025-06-13|doi=10.1002/biof.6|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/biof.6}}</ref>
== Storia ==▼
|Name=Interferone tipo II (IFN-γ)▼
{{Vedi anche|Alick Isaacs}}
|InterPro=IPR002069▼
Nel 1957, [[Alick Isaacs]] e un post-dottorando svizzero, Jean Lindenmann, stavano studiando il fenomeno dell'''interferenza virale'', ovvero la capacità di un virus di inibire la replicazione di un altro virus. Quando le [[Membrana corio-allantoidea|membrane corio-allantoidee]] di [[Embrione|embrioni]] di pollo di 10 giorni venivano infettate con virus dell'[[influenza]] inattivati tramite [[calore]] o [[Radiazione ultravioletta|raggi UV]], veniva prodotto un materiale che interferiva con la successiva replicazione virale.<ref name=":1">{{Cita libro|lingua=en|nome=Milton W.|cognome=Taylor|titolo=Interferons|url=http://link.springer.com/10.1007/978-3-319-07758-1_7|accesso=2025-06-13|data=2014|editore=Springer International Publishing|pp=101–119|ISBN=978-3-319-07757-4|DOI=10.1007/978-3-319-07758-1_7. pmcid: pmc7123835.}}</ref>
|Pfam=PF00714▼
|Symbol=IFN-gamma▼
La produzione o inibizione del virus influenzale veniva misurata tramite [[emoagglutinazione]], ovvero la capacità del virus di interagire e agglutinare i [[Eritrocita|globuli rossi]]. Denominarono questa sostanza interferente “'''interferone'''”. Il punto finale della [[Titolazione (chimica)|titolazione]] era l'identificazione del pozzetto con agglutinazione parziale. Il reciproco della [[diluizione]] influenzale così osservata veniva considerato il titolo dell'interferone.<ref name=":1" />
|CATH=1d9cA00▼
|SCOP=d1d9ca_▼
I primi articoli sull'interferone furono pubblicati nel 1957 nelle prestigiose Proceedings of the [[Royal Society]],<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Alick|cognome=Isaacs|nome2=J.|cognome2=Lindenmann|nome3=Christopher Howard|cognome3=Andrewes|data=1997-01|titolo=Virus interference. I. The interferon|rivista=Proceedings of the Royal Society of London. Series B - Biological Sciences|volume=147|numero=927|pp=258–267|accesso=2025-06-13|doi=10.1098/rspb.1957.0048|url=https://royalsocietypublishing.org/doi/10.1098/rspb.1957.0048}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=A.|cognome=Isaacs|nome2=J.|cognome2=Lindenmann|nome3=R. C.|cognome3=Valentine|data=1957-09-12|titolo=Virus interference. II. Some properties of interferon|rivista=Proceedings of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences|volume=147|numero=927|pp=268–273|accesso=2025-06-13|doi=10.1098/rspb.1957.0049|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13465721}}</ref> e una descrizione più dettagliata apparve sul British Journal of Pathology.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=J.|cognome=Lindenmann|nome2=D. C.|cognome2=Burke|nome3=A.|cognome3=Isaacs|data=1957-10|titolo=Studies on the production, mode of action and properties of interferon|rivista=British Journal of Experimental Pathology|volume=38|numero=5|pp=551–562|accesso=2025-06-13|url=https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2082625/}}</ref> Utilizzando tecniche [[Biochimica|biochimiche]] standard, venne dimostrato che l'interferone era una proteina, resistente a [[pH]] 2, [[Precipitazione (chimica)|precipitabile]] con [[Solfato d'ammonio|solfato di ammonio]], distrutta dall'[[Etere dietilico|etere]] e digerito dalla [[tripsina]]. La stabilità a pH 2 era una caratteristica importante, utilizzata in seguito per distinguere l'interferone originale, chiamato IFN-α, dagli altri interferoni scoperti successivamente. I tentativi iniziali di purificare l'interferone fallirono. La sua [[Concentrazione (chimica)|concentrazione]] indotta era molto bassa e allora non si sapeva ancora dell'esistenza di molteplici tipi di interferone, così, anche con le tecniche di [[cromatografia su colonna]] disponibili all'epoca, si rivelò impossibile purificare un singolo tipo.<ref name=":1" />
Jean Lindenmann tornò a Zurigo e non continuò a lavorare sull'interferone, ma proseguì la ricerca sul virus dell'influenza, scoprendo un ceppo di topi resistente al virus. Questa resistenza non sembrava correlata all'interferone, ma alla proteina Mx, codificata da un gene [[Autosoma|autosomico]], MX. Tuttavia, negli anni successivi, Lindenmann e colleghi scoprirono che la proteina Mx era inducibile dall'interferone e che questa proteina era una componente della cascata di geni indotti dall'interferone.<ref name=":1" />
Piuttosto sorprendentemente, l'interferone non era specifico per il virus. Non solo inibiva l'influenza, ma anche virus non correlati come il [[vaiolo]] bovino e altri virus.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=D. C.|cognome=Burke|nome2=A.|cognome2=Isaacs|data=1958-02|titolo=Further studies on interferon|rivista=British Journal of Experimental Pathology|volume=39|numero=1|pp=78–84|accesso=2025-06-13|url=https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2082203/}}</ref> Il fatto che l'interferone fosse un agente con un range inibitorio molto ampio suggeriva che potesse essere utilizzato come un agente antivirale generale, molto simile agli [[Antibiotico|antibiotici]]. Di conseguenza, tre [[Industria farmaceutica|aziende farmaceutiche]], [[GlaxoSmithKline|Glaxo Laboratories]], ICI Pharmaceuticals e Burroughs Wellcome, che in seguito sarebbe diventata la Wellwell Foundation, sostennero la ricerca. Lo scopo primario era produrre abbastanza interferone per l'uso in [[Studio clinico|studi clinici]], e un secondo obiettivo era mantenere il [[brevetto]] per la produzione di interferone nel Regno Unito.<ref name=":1" />
Parallelamente alla ricerca occidentale, ma in modo del tutto indipendente, nel 1954 un gruppo di [[Ricercatore|ricercatori]] in Giappone identificò ciò che prese il nome di un "'''fattore inibitore virale'''".<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Y.|cognome=Nagano|nome2=Y.|cognome2=Kojima|nome3=Y.|cognome3=Sawai|data=1954-04|titolo=[Immunity and interference in vaccinia; inhibition of skin infection by inactivated virus]|rivista=Comptes Rendus Des Seances De La Societe De Biologie Et De Ses Filiales|volume=148|numero=7-8|pp=750–752|accesso=2025-06-13|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13190824}}</ref> Inocularono il virus del vaiolo vaccino inattivato tramite raggi ultravioletti sul dorso di conigli e successivamente li infettarono con virus del vaiolo vaccino vivo. La replicazione del virus vaccino venne inibita dal pre-trattamento con il virus inattivato. I ricercatori isolarono questa sostanza e la denominarono "'''fattore inibitorio'''". Ulteriori esperimenti si rivelarono tuttavia difficili a causa del sistema utilizzato.<ref name=":1" />
Queste osservazioni furono presentate alla riunione annuale del 1956 della Società Giapponese per la Ricerca Virale e successivamente alla riunione della Società di Biologia Giappone-Francia nel 1957. Questo fu, di fatto, il primo rapporto sull'interferone, ma non fu riconosciuto come tale se non molto tempo dopo. Successivamente, l'IF fu testato per l'attività dell'interferone utilizzando l'interferone standard di coniglio, così designato dal Comitato Internazionale sugli Interferoni, e si scoprì che aveva un titolo di interferone di 300.000 UI, un livello di attività sorprendentemente elevato. È ora chiaro che il gruppo giapponese aveva osservato la produzione di interferone in risposta a un virus a [[DNA]] inattivato nell'animale intero. Poiché questo lavoro fu condotto in Giappone e originariamente pubblicato su una rivista francese, non ricevette il riconoscimento che meritava.<ref name=":1" />
Nel 1962, fu condotto un ambizioso primo studio clinico presso il Common Cold Center di Salisbury, in Inghilterra. Lo scopo era verificare se l'interferone potesse inibire la produzione del virus del vaiolo vaccino in individui non precedentemente vaccinati, dopo l'iniezione del virus nel braccio. I risultati mostrarono un'inibizione limitata della replicazione virale. Diventò evidente che era necessaria una quantità di interferone molto maggiore per renderlo clinicamente utile, ma solo negli anni '80 fu possibile produrne a sufficienza in uno stato puro.<ref name=":1" />
Prima della clonazione genica, la produzione di interferone in quantità sufficienti per uso clinico era estremamente difficile, anche cercando di produrlo in colture cellulari. Negli anni '60, la domanda di interferone era elevata a causa del suo potenziale come farmaco antitumorale. Kari Cantell, in Finlandia, riuscì a produrre interferone leucocitario in grandi quantità, utilizzando enormi serbatoi e raccogliendo [[Leucocita|leucociti]] da diverse fonti per poi infettarli con il [[Murine respirovirus|virus Sendai]], che stimolava notevolmente la produzione di interferone. Tuttavia, anche con queste strutture, era impossibile produrre quantità sufficienti per tutti gli studi clinici desiderati.<ref name=":1" />
Negli anni '60, si scoprì inoltre che molti virus inducevano la produzione di interferone nelle [[Coltura cellulare|colture cellulari]] e che, a sua volta, l'interferone aggiunto alle cellule poteva inibire la maggior parte dei virus, soprattutto ad alte concentrazioni. Tuttavia, si comprese molto più tardi che alcuni virus avevano sviluppato meccanismi per neutralizzare la sua attività.<ref name=":1" />
L'interferone veniva misurato in base alla sua attività antivirale: un'unità era sufficiente a inibire la crescita virale del 50%, solitamente tramite un saggio delle placche. Si notò che l'interferone non aveva alcun effetto se aggiunto direttamente al virus. L'inibizione della produzione virale avveniva solo quando l'interferone veniva aggiunto alle cellule. Questo suggeriva che una cellula infettata dal virus produce interferone per proteggere le cellule vicine, mettendole così in uno stato antivirale.<ref name=":1" />
Negli anni '70, vennero caratterizzati diversi tipi di interferone. Furono riscontrate differenze basate sui tipi di cellule protette e sulla stabilità degli interferoni a diversi pH.<ref name=":1" />
== Caratteristiche strutturali e fisiche ==▼
{{proteina
|Name=Interferoni tipo III (IFN-λ)
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|InterPro=IPR029177
|CATH=3og6A00
}}Gli interferoni appartengono alla vasta classe di [[glicoproteine]] note come [[Citochina|citochine]].<ref name=":0" /> Esistono molti tipi di interferoni, ora noti come interferoni “alfa”, “beta”, “gamma” e “lambda”, con diversi recettori cellulari e modalità d'azione. Si ipotizza che vi siano fino a 24 tipi diversi di interferone alfa.<ref name=":1" />
Gli '''interferoni''' (IFN) sono una famiglia di [[proteina|proteine]] prodotte sia da cellule del [[sistema immunitario]] ([[globuli bianchi]]) sia da cellule tissutali in risposta alla presenza di agenti esterni come [[Vira|virus]], [[batteri]], [[parassita|parassiti]], ma anche di [[tumore|cellule tumorali]]. Gli interferoni appartengono alla vasta classe di [[glicoproteine]] note come [[Citochina|citochine]].▼
La loro funzione specifica è quella di:▼
* inibire la replicazione di virus all'interno delle cellule infette;<ref>{{en}} [http://goldbook.iupac.org/I03095.html IUPAC Gold Book, "interferons"]</ref>▼
* impedire la diffusione virale ad altre [[Cellula|cellule]];▼
* rafforzare l'attività delle cellule preposte alle difese immunitarie, come i [[linfociti T]] e i [[macrofago|macrofagi]];▼
* inibire la crescita di alcune cellule tumorali.▼
▲== Storia ==
▲== Caratteristiche ==
Esistono tre tipi di interferoni, che comprendono quattro classi principali:
*
* [[Interferone gamma|'''IFN di tipo II''']], ovvero l'IFN-γ;
* '''IFN di tipo III''', ovvero gli IFN-λ;
* IFN di tipo IV (da poco scoperti).<ref>{{Cita web|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9050481/|titolo= The discovery of type IV interferon|lingua=en}}</ref>
▲{{proteina
▲|Name=Interferone tipo II (IFN-γ)
Generalmente gli interferoni possono avere diversi effetti: hanno proprietà antivirali e antioncogene; attivano i macrofagi e i linfociti natural-killer; potenziano l'espressione delle glicoproteine di classe I e II del [[complesso maggiore di istocompatibilità|complesso maggiore d'istocompatibilità]]. In seguito a infezione virale, l'interferone segnala la presenza di virus e ordina alle cellule immunitarie di sostituire il [[proteasoma]] con l'immunoproteasoma.▼
▲|InterPro=IPR002069
▲|Pfam=PF00714
▲|Symbol=IFN-gamma
▲|CATH=1d9cA00
▲|SCOP=d1d9ca_
▲}}Generalmente gli interferoni possono avere diversi effetti: hanno proprietà antivirali e antioncogene; attivano i macrofagi e i linfociti natural-killer; potenziano l'espressione delle glicoproteine di classe I e II del [[complesso maggiore di istocompatibilità|complesso maggiore d'istocompatibilità]]. In seguito a infezione virale, l'interferone segnala la presenza di virus e ordina alle cellule immunitarie di sostituire il [[proteasoma]] con l'immunoproteasoma.
L'interferone-α comprende in realtà una famiglia di circa venti proteine secrete principalmente dai [[leucocita|leucociti]] ([[linfociti B]] e [[linfociti T]]) ed è detto per questo "interferone leucocitario". L'interferone-β è un'unica proteina secreta da vari tipi cellulari tra i quali i fibroblasti, ed è detto anche "interferone fibroblastico". L'interferone-γ è secreto dalle cellule-T attivate dall'antigene e dai linfociti natural-killer in risposta all'IL-12 e all'IL-18.
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L'[[interferone gamma]] sembra avere scarsa rilevanza nel mediare le risposte ai virus. Questa citochina è invece il principale attivatore dei macrofagi, sia nel corso delle reazioni immunitarie innate sia in quelle cellulo-mediate.
== Biochimica ==
▲
▲La loro funzione specifica è quella di:
▲* inibire la replicazione di virus all'interno delle cellule infette;<ref>{{en}} [http://goldbook.iupac.org/I03095.html IUPAC Gold Book, "interferons"]</ref>
▲* impedire la diffusione virale ad altre [[Cellula|cellule]];
▲* rafforzare l'attività delle cellule preposte alle difese immunitarie, come i [[linfociti T]] e i [[macrofago|macrofagi]];
▲* inibire la crescita di alcune cellule tumorali.
Tutti gli interferoni agiscono come [[Ligando (biochimica)|ligandi]] di specifici recettori sulla [[Membrana cellulare|superficie cellulare]], stimolando la [[Trascrizione (biologia)|trascrizione]] di centinaia di [[Gene|geni]] i cui prodotti proteici hanno attività [[antivirale]], oltre a effetti [[Antimicrobico|antimicrobici]], antiproliferativi/[[Chemioterapia antineoplastica|antitumorali]] e [[Immunomodulatore|immunomodulatori]].<ref name=":0" /> Gli interferoni inducono centinaia di geni sia ''[[in vivo]]'' che ''[[in vitro]]'', producendo profili genetici sovrapposti e distinti. Il meccanismo di induzione e della risposta antivirale è complesso e coinvolge l'interazione di molte molecole regolatorie.<ref name=":1" />
Gli interferoni non sono indotti solo dai virus, ma anche da intermedi virali come l'[[RNA]] a doppio filamento, da RNA sintetici a doppio filamento come il PolyI:PolyC, da alcune specie di batteri, da [[Endotossina|endotossine]] e da altre citochine.<ref name=":1" /> L'espressione degli interferoni di tipo I e III è indotta in praticamente tutti i tipi cellulari quando vengono riconosciuti schemi molecolari virali, in particolare [[acidi nucleici]], da recettori [[Citoplasma|citoplasmatici]] ed [[Endosoma|endosomiali]]. Al contrario, l'interferone di tipo II è indotto da citochine come l'[[Interleuchina 12|IL-12]] e la sua espressione è limitata alle cellule immunitarie, come le [[Linfocita|cellule T]] e le [[Linfocita NK|cellule NK]].<ref name=":0" />
L'efficacia del sistema degli interferoni nel contrastare le infezioni virali è evidenziata dalla moltitudine di [[Inibitore|inibitori]] dell'induzione o dell'azione degli interferoni, codificati da molti virus. Questi inibitori impediscono l'eradicazione dei virus e determinano la continua coesistenza tra virus e [[Vertebrata|vertebrati]].<ref name=":0" />
Gli interferoni, legandosi alla [[membrana cellulare]] per mezzo di specifici recettori, stimolano la produzione nella cellula di alcuni [[enzima|enzimi]] antivirali:
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Gli ISGs (geni stimolati da interferoni) sono una classe di proteine contenenti un centinaio di polipeptidi diversi, il cui ruolo è quello di combattere i virus e altre azioni mediate dagli interferoni<ref>{{Cita pubblicazione|nome=M. J.|cognome=de Veer|nome2=M.|cognome2=Holko|nome3=M.|cognome3=Frevel|data=giugno 2001|titolo=Functional classification of interferon-stimulated genes identified using microarrays|rivista=Journal of Leukocyte Biology|volume=69|numero=6|pp=912-920|lingua=En|accesso=27 aprile 2018|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11404376}}</ref>. Altra funzione degli ISGs è quella di promuovere la produzione del [[p53]] in modo da diminuire la proliferazione virale mediante induzione dell'[[apoptosi]] nelle cellule infettate dal virus<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Akinori|cognome=Takaoka|nome2=Sumio|cognome2=Hayakawa|nome3=Hideyuki|cognome3=Yanai|data=31 luglio 2003|titolo=Integration of interferon-alpha/beta signalling to p53 responses in tumour suppression and antiviral defence|rivista=Nature|volume=424|numero=6948|pp=516-523|lingua=En|accesso=27 aprile 2018|doi=10.1038/nature01850|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12872134}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Olga|cognome=Moiseeva|nome2=Frédérick A.|cognome2=Mallette|nome3=Utpal K.|cognome3=Mukhopadhyay|data=2006-4|titolo=DNA Damage Signaling and p53-dependent Senescence after Prolonged β-Interferon Stimulation|rivista=Molecular Biology of the Cell|volume=17|numero=4|pp=1583-1592|lingua=En|accesso=27 aprile 2018|doi=10.1091/mbc.E05-09-0858|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1415317/}}</ref>.
== Farmacologia e tossicologia ==
=== Effetti del composto e usi clinici ===
Le funzioni biologiche uniche degli interferoni hanno portato al loro utilizzo [[Terapia|terapeutico]] nel trattamento di malattie come l'[[epatite]], la [[sclerosi multipla]] e alcune forme di [[leucemia]].<ref name=":0" /> Oggi l'interferone è utilizzato prevalentemente nel trattamento dell'[[epatite B]] e [[Epatite C|C]], della leucemia e del [[sarcoma di Kaposi]].<ref name=":1" />
[[Artrite reumatoide]], [[sclerodermia]], [[sclerosi multipla]] (con un meccanismo ignoto) e terapia di alcuni tumori (mieloma multiplo, leucemia mieloide cronica). L'interferone gamma (IFN gamma) può provocare episodi di recrudescenza in caso di sclerosi multipla.
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