Interferoni: differenze tra le versioni

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{{WIP open|Elisa Paglia|3=13 giugno 2025}}{{disclaimer|medico}}Gli '''interferoni''' (IFN) sono una famiglia di [[proteina|proteine]] che svolgono un ruolo centrale nella [[risposta immunitaria]] alle [[Virus (biologia)|infezioni virali]].<ref name=":0">{{Cita pubblicazione|nome=Volker|cognome=Fensterl|nome2=Ganes C.|cognome2=Sen|data=2009|titolo=Interferons and viral infections|rivista=BioFactors|volume=35|numero=1|pp=14–20|lingua=en|accesso=2025-06-13|doi=10.1002/biof.6|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/biof.6}}</ref>

{{WIP open|Elisa Paglia|3=13 giugno 2025}}{{disclaimer|medico}}{{proteina

{{proteina

| Symbol = Interferons

| Name = Interferone tipo I

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| OPM protein=

|CDD=cd00095

}}

}}Gli '''interferoni''' (IFN) sono una famiglia di [[proteina|proteine]] che svolgono un ruolo centrale nella [[risposta immunitaria]] alle [[Virus (biologia)|infezioni virali]].<ref name=":0">{{Cita pubblicazione|nome=Volker|cognome=Fensterl|nome2=Ganes C.|cognome2=Sen|data=2009|titolo=Interferons and viral infections|rivista=BioFactors|volume=35|numero=1|pp=14–20|lingua=en|accesso=2025-06-13|doi=10.1002/biof.6|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/biof.6}}</ref>

== Storia ==

{{Vedi anche|Alick Isaacs}}

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L'interferone veniva misurato in base alla sua attività antivirale: un'unità era sufficiente a inibire la crescita virale del 50%, solitamente tramite un saggio delle placche. Si notò che l'interferone non aveva alcun effetto se aggiunto direttamente al virus. L'inibizione della produzione virale avveniva solo quando l'interferone veniva aggiunto alle cellule. Questo suggeriva che una cellula infettata dal virus produce interferone per proteggere le cellule vicine, mettendole così in uno stato antivirale.<ref name=":1" />

Negli anni '70, vennero caratterizzati diversi tipi di interferone. Furono riscontrate differenze basate sui tipi di cellule protette e sulla stabilità degli interferoni a diversi pH.<ref name=":1" /> I primi esperimenti per determinare l'attività antitumorale furono condotti su leucemie murine di origine virale, tra cui la leucemia di Friend e la leucemia di Rauscher. Tuttavia, l'interferone non era attivo solo contro i [[Neoplasia|tumori]] causati da virus, ma anche contro un gran numero di tumori murini trapiantabili di diverse origini. In questi esperimenti, i tumori venivano iniettati per via intraperitoneale o [[Iniezione intramuscolare|intramuscolare]], in modo che l'interferone potesse essere somministrato direttamente nel tumore.<ref name=":1" />{{proteina

|Name=Interferone tipo II (IFN-γ)

|InterPro=IPR002069

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|InterPro=IPR029177

|CATH=3og6A00

}}Gli interferoni appartengono alla vasta classe di [[glicoproteine]] note come [[Citochina|citochine]].<ref name=":0" /> Esistono molti tipi di interferoni, ora noti come interferoni “alfa”, “beta”, “gamma” e “lambda”, con diversi recettori cellulari e modalità d'azione.<ref name=":1" /> Gli interferono vengono classificati in:<ref name=":1" /><ref>{{Cita web|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9050481/|titolo= The discovery of type IV interferon|lingua=en}}</ref>

* '''IFN di tipo IIII''', ovveroIFN-α glie IFN-λ;β

Gli interferono vengono classificati in:<ref name=":1" /><ref>{{Cita web|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9050481/|titolo= The discovery of type IV interferon|lingua=en}}</ref>

* '''IFN di tipo II''' o IFN-γ

* '''IFN di tipo IIII''', trao cui gli IFN-α e l'IFN-β;λ

* [[Interferone gamma|'''IFN di tipo IIIV''']], ovvero l'IFN-γ;

[[File:1AU1 Human Interferon-Beta.png|thumb|L'interferone-β umano]]

* '''IFN di tipo III''', ovvero gli IFN-λ;

* IFN di tipo IV (da poco scoperti).

=== IFN-α ===

{{Vedi anche|Interferoni di tipo I}}

Ognuno ha una sequenza di [[Amminoacido|amminoacidi]] leggermente diversa, un'attività specifica distinta e uno spettro antivirale differente. I diversi tipi di cellule producono quantità variabili di ciascun tipo e ogni interferone è codificato da un gene distinto. Si sa molto poco sulle basi biologiche delle molteplici specie e delle loro attività, poiché la maggior parte della ricerca è stata condotta solo su uno di questi, denominato IFNα2. L'interferone-alfa viene indotto in diversi tipi di leucociti.<ref name=":2">{{Cita pubblicazione|nome=MENACHEM|cognome=RUBINSTEIN|data=1987-10|titolo=Multiple Interferon Subtypes: The Phenomenon and Its Relevance|rivista=Journal of Interferon Research|volume=7|numero=5|pp=545–551|accesso=2025-06-13|doi=10.1089/jir.1987.7.545|url=https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/jir.1987.7.545}}</ref>

=== IFN-β ===

Tutti gli interferoni alfa si legano allo stesso recettore e, osservando l'induzione genica misurata da alcune proteine chiave indotte, il livello di induzione risulta essere lo stesso in tutti i casi, suggerendo che una quantità minima di interferone è sufficiente a innescare l'attività. L'interferone-alfa viene indotto in diversi tipi di leucociti.<ref name=":2" />

{{Vedi anche|Interferoni di tipo I|Interferone beta-1a|Interferone beta-1b}}

Esiste solo una specie nota di IFN-β, che condivide il 25% di omologia a livello di amminoacidi con IFN-alfa. IFN-β viene prodotto dai [[Fibroblasto|fibroblasti]] e dalle [[Tessuto epiteliale|cellule epiteliali]] in risposta alla presenza di virus e RNA a doppio filamento.<ref name=":1" />[[File:1HIG Interferon-Gamma.png|thumb|L'interferone-γ umano]]

=== IFN-γ ===

{{Vedi anche|Interferone gamma}}

L'INF-γ viene prodotto dalle cellule del [[sistema immunitario]]: [[Cellula dendritica|cellule dendritiche]], cellule NK, linfociti T CD4 e CD8, e macrofagi. L'IFN-γ viene anche indotto da citochine come [[Interleuchina 1|IL-1]], IL-2 e da molti [[Fattore di crescita|fattori di crescita]]. Inoltre, è prodotto durante le infezioni virali ''in vivo'' come parte del sistema immunitario.<ref name=":1" />

=== IFN-λ ===

Studi recenti sull'IFN-λ indicano che la sua struttura è simile a quella della famiglia delle interleuchine, in particolare IL-10 e IL-22,<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Hans Henrik|cognome=Gad|nome2=Christoffer|cognome2=Dellgren|nome3=Ole J.|cognome3=Hamming|data=2009-07-31|titolo=Interferon-λ Is Functionally an Interferon but Structurally Related to the Interleukin-10 Family *|rivista=Journal of Biological Chemistry|volume=284|numero=31|pp=20869–20875|lingua=En|accesso=2025-06-13|doi=10.1074/jbc.M109.002923|url=https://www.jbc.org/article/S0021-9258(17)48411-0/abstract}}</ref> e che condivide un recettore comune. L'IFN-λ possiede attività antivirale e potrebbe sostituire l'IFN-α nel trattamento dell'epatite C.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Ahmed|cognome=Lasfar|nome2=Walid|cognome2=Abushahba|nome3=Murugabaskar|cognome3=Balan|data=2011|titolo=Interferon lambda: a new sword in cancer immunotherapy|rivista=Clinical & Developmental Immunology|volume=2011|pp=349575|accesso=2025-06-13|doi=10.1155/2011/349575|url=https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3235441/}}</ref>

== Biochimica ==

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Gli interferoni non sono indotti solo dai virus, ma anche da intermedi virali come l'[[RNA]] a doppio filamento, da RNA sintetici a doppio filamento come il PolyI:PolyC, da alcune specie di batteri, da [[Endotossina|endotossine]] e da altre citochine.<ref name=":1" /> L'espressione degli interferoni di tipo I e III è indotta in praticamente tutti i tipi cellulari quando vengono riconosciuti schemi molecolari virali, in particolare [[acidi nucleici]], da recettori [[Citoplasma|citoplasmatici]] ed [[Endosoma|endosomiali]]. Al contrario, l'interferone di tipo II è indotto da citochine come l'[[Interleuchina 12|IL-12]] e la sua espressione è limitata alle cellule immunitarie, come le [[Linfocita|cellule T]] e le [[Linfocita NK|cellule NK]].<ref name=":0" />

L'efficacia del sistema degli interferoni nel contrastare le infezioni virali è evidenziata dalla moltitudine di [[Inibitore|inibitori]] dell'induzione o dell'azione degli interferoni, codificati da molti virus. Questi inibitori impediscono l'eradicazione dei virus e determinano la continua coesistenza tra virus e [[Vertebrata|vertebrati]].<ref name=":0" />

=== Genetica ===

Sembra che esistano fino a 24 tipi di IFN-alfaα basati sull'omologia genetica, ma solo un tipo di IFN-betaβ.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=MENACHEM|cognome=RUBINSTEIN|data=1987-10|titolo=Multiple Interferon Subtypes: The Phenomenon and Its Relevance|rivista=Journal of Interferon Research|volume=7|numero=5|pp=545–551|accesso=2025-06-13|doi=10.1089/jir.1987.7.545|url=https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/jir.1987.7.545}}</ref> Poiché iI geni dicodificanti tuttiper glii vari interferoni di classe I si trovano sullo stesso [[cromosoma]], si presume chesono i diversi tipi derivino da duplicazioni di un unico gene dell'interferone.seguenti:<ref name=":1" />

* IFN-α [[cromosoma 9]] (9p22)

* IFN-β cromosoma 9 (9p21)

* IFN-γ [[cromosoma 12]] (12q14)

* IFN -λ [[cromosoma 19]] (19q13.13)

=== Meccanismo d'azione ===

IFN-α e INF-β si legano agli stessi recettori, IFNAR1 e IFNAR2, l'IFN-γ si lega a recettori separati, IFNGR1 e IFNGR2, mentre l'IFN-λ) si lega a un terzo gruppo di recettori, che sono condivisi con le interleuchine IL10, IL28A, IL28B e IL29.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Liming|cognome=Yang|nome2=Yuming|cognome2=Luo|nome3=Jifu|cognome3=Wei|data=2010-05|titolo=Integrative genomic analyses on IL28RA, the common receptor of interferon-lambda1, -lambda2 and -lambda3|rivista=International Journal of Molecular Medicine|volume=25|numero=5|pp=807–812|accesso=2025-06-13|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20372826}}</ref>

Generalmente gli interferoni possono avere diversi effetti: hanno proprietà antivirali e antioncogene; attivano i macrofagi e i linfociti natural-killer; potenziano l'espressione delle glicoproteine di classe I e II del [[complesso maggiore di istocompatibilità|complesso maggiore d'istocompatibilità]]. In seguito a infezione virale, l'interferone segnala la presenza di virus e ordina alle cellule immunitarie di sostituire il [[proteasoma]] con l'immunoproteasoma.

Nelle cellule non infette non c'è traccia di interferone e il gene è completamente represso. Il virus infetta una cellula legandosi al suo recettore specifico. Dopo essere stato assorbito dagli [[Endosoma|endosomi]] o essere entrato nella cellula attraverso la membrana cellulare, i componenti virali o il dsRNA virale attivano i recettori Toll-like o l'analogo sistema RIGI. Questo avviene attraverso schemi di riconoscimento associati ai patogeni che interagiscono con i recettori Toll-like. Questa interazione porta alla produzione di chinasi ad opera di una famiglia di molecole note come '''fattori di risposta all'interferone''' (IRF-1, IRF-3, IRF-7). Una famiglia simile di proteine blocca l'induzione e silenzia i geni dell'interferone. Queste proteine possono agire in sequenza.<ref name=":1" />

L'interferone-α comprende in realtà una famiglia di circa venti proteine secrete principalmente dai [[leucocita|leucociti]] ([[linfociti B]] e [[linfociti T]]) ed è detto per questo "interferone leucocitario". L'interferone-β è un'unica proteina secreta da vari tipi cellulari tra i quali i fibroblasti, ed è detto anche "interferone fibroblastico". L'interferone-γ è secreto dalle cellule-T attivate dall'antigene e dai linfociti natural-killer in risposta all'IL-12 e all'IL-18.

[[File:1HIG Interferon-Gamma.png|thumb|L'interferone-γ umano]]

[[File:1AU1 Human Interferon-Beta.png|thumb|L'interferone-β umano]]

IFN-α e IFN-β intervengono nella risposta immunitaria innata verso patogeni di origine virale. I sintomi stessi, come febbre e debolezza muscolare, sono in parte dovuti alla presenza di interferoni. Questi vengono emessi quando in una cellula si accumulano quantità anormali di [[RNA]] a doppio filamento (dsRNA). Normalmente, il dsRNA è presente in quantità molto basse e l'aumento della concentrazione funziona da segnale di avvio per la produzione di interferone. Il gene che codifica questa citochina viene attivato nelle cellule infette e rilasciato verso le cellule circostanti.

Il legame degli interferoni attiva diverse [[chinasi]], inclusa una serie di proteine chiamate [[Janus chinasi|chinasi JAK]], che [[Fosforilazione|fosforilano]] la [[tirosina]] su un gruppo di proteine note come [[STAT (proteina)|STATS]] attivando e portando alla [[dimerizzazione]] delle stesse. STAT1 è coinvolto nel percorso di segnalazione di IFN-α/β e IFN-γ, STAT2 anche nel percorso IFN-α/β, mentre STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B e STAT6 sono coinvolti con altre [[interleuchine]].<ref name=":1" />

Quando la cellula iniziale muore a causa del virus RNA citolitico, migliaia di questi virus vengono rilasciati verso le cellule circostanti. Tuttavia, queste cellule hanno già ricevuto l'interferone che le ha allertate riguardo alla minaccia esterna. Le cellule incominciano a produrre grandi quantità di una proteina nota come PKR ([[chinasi|proteina chinasi R]]). Se un virus infetta una cellula che è stata pre-allarmata dall'interferone, questa si trova pronta a rispondere all'attacco.

Le proteine STAT a loro volta formano [[Complesso (chimica)|complessi]] con altre proteine che si legano a specifiche [[Sequenza di DNA|sequenze di DNA]]. Nella segnalazione dell'interferone di tipo I, gli [[Dimero|eterodimeri]] STAT1-STAT2 si combinano con IRF9 per formare ISGF3. Questo complesso a sua volta si lega al [[Promotore (biologia)|promotore]] ISRE per indurre la produzione dei cosiddetti '''geni stimolati dall'interferone'''. I dimeri di STAT1 si legano a un'altra sequenza nota come sequenza GAS e interagiscono con IRF1 per stimolare i geni dell'interferone di tipo II.<ref name=":1" />

La PKR è attivata dal dsRNA e trasferisce gruppi fosfati ([[fosforilazione]]) a una proteina nota come eIF2, un fattore eucariotico di attivazione della traduzione. A causa della fosforilazione, la eIF2 riduce la sua capacità di attivare la traduzione, ovvero la produzione delle proteine codificate dall'[[RNA messaggero|mRNA]]. Questo impedisce la replicazione del virus, ma inibisce anche le normali funzioni del [[ribosoma]] della cellula, uccidendoli entrambe. Tutto l'RNA all'interno della cellula viene degradato, impedendo all'mRNA di essere tradotto dall'eIF2 quando questo non è stato fosforilato.

L'interferone può modulare le risposte immunitarie attraverso i suoi effetti sulle [[Complesso maggiore di istocompatibilità|molecole MHC]] di classe I e classe II. IFN-α, IFN-β e IFN-γ aumentano l'espressione delle molecole di Classe I su tutte le cellule, promuovendo così il riconoscimento da parte dei linfociti T [[Citotossicità|citotossici]] che possono distruggere le cellule infettate dal virus. L'IFN-γ può anche aumentare l'espressione delle molecole MHC di classe II sulle cellule che presentano l'[[antigene]], migliorando la presentazione degli antigeni virali ai [[Linfocita T helper|linfociti T helper]] CD4+. Inoltre, l'IFN-γ può attivare le cellule NK e le cellule dendritiche, che possono uccidere le cellule infette dal virus.<ref name=":1" />

L'[[interferone gamma]] sembra avere scarsa rilevanza nel mediare le risposte ai virus. Questa citochina è invece il principale attivatore dei macrofagi, sia nel corso delle reazioni immunitarie innate sia in quelle cellulo-mediate.

L'efficacia del sistema degli interferoni nel contrastare le infezioni virali è evidenziata dalla moltitudine di [[Inibitore|inibitori]] dell'induzione o dell'azione degli interferoni, codificati da molti virus. Questi inibitori impediscono l'eradicazione dei virus e determinano la continua coesistenza tra virus e [[Vertebrata|vertebrati]].<ref name=":0" />

Gli interferoni, legandosi alla [[membrana cellulare]] per mezzo di specifici recettori, stimolano la produzione nella cellula di alcuni [[enzima|enzimi]] antivirali:

=== Proteina chinasi R ===

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=== Effetti del composto e usi clinici ===

Le funzioni biologiche uniche degli interferoni hanno portato al loro utilizzo [[Terapia|terapeutico]] nel trattamento di malattie come l'[[epatite]], la [[sclerosi multipla]] e alcune forme di [[leucemia]].<ref name=":0" /> Oggi lL'interferone è utilizzatodiventato prevalentemente nelun trattamento dell'standard per diversi tipi di tumori umani, tra cui la [[epatiteTricoleucemia|leucemia Ba cellule capellute]], eil [[Epatitesarcoma Cdi Kaposi]] nei [[Paziente|Cpazienti]] affetti da [[AIDS]], dellala leucemia emieloide delcronica ([[sarcomaLeucemia dimieloide Kaposicronica|LMC]]) e le infezioni da papilloma ([[Verruca|verruche]]).<ref>{{Cita namepubblicazione|nome=":1"H.|cognome=Strander|nome2=K.|cognome2=Cantell|data=1974|titolo=Studies on antiviral and antitumor effects of human leukocyte interferon in vitro and in vivo|rivista=In Vitro. Monograph|numero=3|pp=49–56|accesso=2025-06-13|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/4471024}}</ref>

Vi sono evidenze oggettive di attività antitumorale nel [[Linfoma non Hodgkin|linfoma non-Hodgkin]], nel [[linfoma di Hodgkin]], nel [[tumore alla mammella]] e nel [[melanoma]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Stephen A.|cognome=Sherwin|nome2=James A.|cognome2=Knost|nome3=Seymour|cognome3=Fein|data=1982-11-19|titolo=A Multiple-Dose Phase I Trial of Recombinant Leukocyte A Interferon in Cancer Patients|rivista=JAMA|volume=248|numero=19|pp=2461–2466|accesso=2025-06-13|doi=10.1001/jama.1982.03330190025025|url=https://doi.org/10.1001/jama.1982.03330190025025}}</ref> L'IFN-β è stato approvato per il trattamento della [[sclerosi multipla]]. La risposta al farmaco varia e in alcuni casi è inefficace, a seconda della fonte dell'interferone e del tipo di sclerosi multipla. Diversi studi hanno riscontrato un beneficio dell'IFN-β nel ridurre i tassi di [[Recidiva (medicina)|recidiva]], mentre altri non hanno riportato alcun beneficio a questo riguardo.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Shekoufeh|cognome=Nikfar|nome2=Roja|cognome2=Rahimi|nome3=Mohammad|cognome3=Abdollahi|data=2010-10|titolo=A meta-analysis of the efficacy and tolerability of interferon-β in multiple sclerosis, overall and by drug and disease type|rivista=Clinical Therapeutics|volume=32|numero=11|pp=1871–1888|accesso=2025-06-13|doi=10.1016/j.clinthera.2010.10.006|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21095482}}</ref>

=== Controindicazioni ed effetti collaterali ===

La terapia a base di interferone ha diversi [[Effetto collaterale|effetti collaterali]], tra cui [[nausea]], [[fatica]], [[cefalea]], [[Mialgia|dolore muscolare]] e occasionalmente elevazione degli enzimi epatici.<ref name=":1" />

[[Artrite reumatoide]], [[sclerodermia]], [[sclerosi multipla]] (con un meccanismo ignoto) e terapia di alcuni tumori (mieloma multiplo, leucemia mieloide cronica). L'interferone gamma (IFN gamma) può provocare episodi di recrudescenza in caso di sclerosi multipla.

=== Anticorpi anti-interferone ===

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== Collegamenti esterni ==

* {{Collegamenti esterni}}

{{Controllo di autorità}}