Interferoni: differenze tra le versioni
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L'interferone veniva misurato in base alla sua attività antivirale: un'unità era sufficiente a inibire la crescita virale del 50%, solitamente tramite un saggio delle placche. Si notò che l'interferone non aveva alcun effetto se aggiunto direttamente al virus. L'inibizione della produzione virale avveniva solo quando l'interferone veniva aggiunto alle cellule. Questo suggeriva che una cellula infettata dal virus produce interferone per proteggere le cellule vicine, mettendole così in uno stato antivirale.<ref name=":1" />
Negli anni '70, vennero caratterizzati diversi tipi di interferone. Furono riscontrate differenze basate sui tipi di cellule protette e sulla stabilità degli interferoni a diversi pH.<ref name=":1" /> I primi esperimenti per determinare l'attività antitumorale furono condotti su leucemie murine di origine virale, tra cui la leucemia di Friend e la leucemia di Rauscher. Tuttavia, l'interferone non era attivo solo contro i [[Neoplasia|tumori]] causati da virus, ma anche contro un gran numero di tumori murini trapiantabili di diverse origini. In questi esperimenti, i tumori venivano iniettati per via intraperitoneale o [[Iniezione intramuscolare|intramuscolare]], in modo che l'interferone potesse essere somministrato direttamente nel tumore.<ref name=":1" />
== Caratteristiche strutturali e fisiche ==
{{Vedi anche|interferoni di tipo I|Interferone di tipo II}}
▲}}Gli interferoni appartengono alla vasta classe di [[glicoproteine]] note come [[Citochina|citochine]].<ref name=":0" /> Esistono molti tipi di interferoni, con diversi recettori cellulari e modalità d'azione.<ref name=":1" /> Gli interferono vengono classificati in:<ref name=":1" /><ref>{{Cita web|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9050481/|titolo= The discovery of type IV interferon|lingua=en}}</ref>
▲* '''IFN di tipo I''', IFN-α e IFN-β
* '''IFN di tipo II''' o IFN-γ
* '''IFN di tipo III''' o IFN-λ
* '''IFN di tipo IV''' o IFN-u
[[File:1AU1 Human Interferon-Beta.png|thumb|L'interferone-β umano]]Gli interferoni di tipo I nei mammiferi comprendono almeno 10 sottotipi, tra cui: IFN-α, IFN-β, IFN-ε, IFN-ω, IFN-κ, IFN-δ, IFN-τ, IFN-ν, IFN-μ e IFN-ζ.<ref name=":3">{{Cita pubblicazione|nome=Bo|cognome=Li|nome2=Zheng|cognome2=Liu|nome3=Shan Nan|cognome3=Chen|data=2024-12-15|titolo=Identification and function of type IV IFN in a cyprinid fish, the blunt snout bream Megalobrama amblycephala|rivista=Aquaculture|volume=593|pp=741316|accesso=2025-06-13|doi=10.1016/j.aquaculture.2024.741316|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0044848624007774}}</ref>
=== IFN-α ===
{{Vedi anche|
Ognuno ha una sequenza di [[Amminoacido|amminoacidi]] leggermente diversa, un'attività specifica distinta e uno spettro antivirale differente. I diversi tipi di cellule producono quantità variabili di ciascun tipo e ogni interferone è codificato da un gene distinto. Si sa molto poco sulle basi biologiche delle molteplici specie e delle loro attività, poiché la maggior parte della ricerca è stata condotta solo su uno di questi, denominato IFNα2. L'interferone-alfa viene indotto in diversi tipi di leucociti.<ref name=":2">{{Cita pubblicazione|nome=MENACHEM|cognome=RUBINSTEIN|data=1987-10|titolo=Multiple Interferon Subtypes: The Phenomenon and Its Relevance|rivista=Journal of Interferon Research|volume=7|numero=5|pp=545–551|accesso=2025-06-13|doi=10.1089/jir.1987.7.545|url=https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/jir.1987.7.545}}</ref>
=== IFN-β ===
{{Vedi anche
Esiste solo una specie nota di IFN-β, che condivide il 25% di omologia a livello di amminoacidi con IFN-alfa. IFN-β viene prodotto dai [[Fibroblasto|fibroblasti]] e dalle [[Tessuto epiteliale|cellule epiteliali]] in risposta alla presenza di virus e RNA a doppio filamento.<ref name=":1" />[[File:1HIG Interferon-Gamma.png|thumb|L'interferone-γ umano]]
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=== IFN-λ ===
Studi recenti sull'IFN-λ indicano che la sua struttura è simile a quella della famiglia delle interleuchine, in particolare IL-10 e IL-22,<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Hans Henrik|cognome=Gad|nome2=Christoffer|cognome2=Dellgren|nome3=Ole J.|cognome3=Hamming|data=2009-07-31|titolo=Interferon-λ Is Functionally an Interferon but Structurally Related to the Interleukin-10 Family *|rivista=Journal of Biological Chemistry|volume=284|numero=31|pp=20869–20875|lingua=En|accesso=2025-06-13|doi=10.1074/jbc.M109.002923|url=https://www.jbc.org/article/S0021-9258(17)48411-0/abstract}}</ref> e che condivide un recettore comune. L'IFN-λ possiede attività antivirale e potrebbe sostituire l'IFN-α nel trattamento dell'epatite C.<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Ahmed|cognome=Lasfar|nome2=Walid|cognome2=Abushahba|nome3=Murugabaskar|cognome3=Balan|data=2011|titolo=Interferon lambda: a new sword in cancer immunotherapy|rivista=Clinical & Developmental Immunology|volume=2011|pp=349575|accesso=2025-06-13|doi=10.1155/2011/349575|url=https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3235441/}}</ref>
=== IFN-υ ===
Nel raporto originale sul IFN di tipo IV, l'IFN-υ è stato trovato in una [[sintenia]] genica conservata nel pesce zebra (''[[Danio rerio|D. rerio]]''), nella rana artigliata (''[[Xenopus laevis|X. laevis]]''), nella lucertola verde di anole (''[[Anolis carolinensis|A. carolinensis]]''), nello squalo elefante (''[[Cetorhinus maximus|C. maximus]]'') e nel pollo (''[[Gallus gallus|G. gallus]]''). Nelle specie di [[Vertebrata|vertebrati]] che vanno dai pesci ai mammiferi primitivi, l'IFN-υ differisce dagli IFN di tipo I, II e III per le caratteristiche della sequenza, il [[locus genico]], la [[filogenesi]] e il complesso recettoriale. Tuttavia, l'IFN-υ nei pesci è simile agli IFN di tipo I per le loro [[Dominio C-terminale|sequenze C-terminali]], e agli IFN di tipo I nei pesci e agli IFN di tipo III nei vertebrati per l'organizzazione a multi-[[Esone|esoni]].<ref name=":3" />
== Biochimica ==
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* IFN-γ [[cromosoma 12]] (12q14)
* IFN -λ [[cromosoma 19]] (19q13.13)
Gli IFN vengono attivati a livello trascrizionale attraverso una sequenza di eventi di segnalazione altamente orchestrata, composta da sensori virali, proteine adattatrici, chinasi e [[Fattore di trascrizione|fattori di trascrizione]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Andrea|cognome=Ablasser|nome2=Veit|cognome2=Hornung|data=2013-05|titolo=DNA sensing unchained|rivista=Cell Research|volume=23|numero=5|pp=585–587|lingua=en|accesso=2025-06-13|doi=10.1038/cr.2013.28|url=https://www.nature.com/articles/cr201328}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Kazuhide|cognome=Onoguchi|nome2=Mitsutoshi|cognome2=Yoneyama|nome3=Takashi|cognome3=Fujita|data=2011-01|titolo=Retinoic acid-inducible gene-I-like receptors|rivista=Journal of Interferon & Cytokine Research: The Official Journal of the International Society for Interferon and Cytokine Research|volume=31|numero=1|pp=27–31|accesso=2025-06-13|doi=10.1089/jir.2010.0057|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20950133}}</ref>
=== Meccanismo d'azione ===
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Il legame degli interferoni attiva diverse [[chinasi]], inclusa una serie di proteine chiamate [[Janus chinasi|chinasi JAK]], che [[Fosforilazione|fosforilano]] la [[tirosina]] su un gruppo di proteine note come [[STAT (proteina)|STATS]] attivando e portando alla [[dimerizzazione]] delle stesse. STAT1 è coinvolto nel percorso di segnalazione di IFN-α/β e IFN-γ, STAT2 anche nel percorso IFN-α/β, mentre STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B e STAT6 sono coinvolti con altre [[interleuchine]].<ref name=":1" />
Le proteine STAT a loro volta formano [[Complesso (chimica)|complessi]] con altre proteine che si legano a specifiche [[Sequenza di DNA|sequenze di DNA]]. Nella segnalazione dell'interferone di tipo I, gli [[Dimero|eterodimeri]] STAT1-STAT2 si combinano con IRF9 per formare ISGF3. Questo complesso a sua volta si lega al [[Promotore (biologia)|promotore]] ISRE per indurre la produzione dei cosiddetti '''geni stimolati dall'interferone''' (ISGs). I dimeri di STAT1 si legano a un'altra sequenza nota come sequenza GAS e interagiscono con IRF1 per stimolare i geni dell'interferone di tipo II.<ref name=":1" />
L'interferone può modulare le risposte immunitarie attraverso i suoi effetti sulle [[Complesso maggiore di istocompatibilità|molecole MHC]] di classe I e classe II. IFN-α, IFN-β e IFN-γ aumentano l'espressione delle molecole di Classe I su tutte le cellule, promuovendo così il riconoscimento da parte dei linfociti T [[Citotossicità|citotossici]] che possono distruggere le cellule infettate dal virus. L'IFN-γ può anche aumentare l'espressione delle molecole MHC di classe II sulle cellule che presentano l'[[antigene]], migliorando la presentazione degli antigeni virali ai [[Linfocita T helper|linfociti T helper]] CD4+. Inoltre, l'IFN-γ può attivare le cellule NK e le cellule dendritiche, che possono uccidere le cellule infette dal virus.<ref name=":1" />
Gli interferoni stimolano la produzione di:
* protein-chinasi R o '''PKR'''<ref name=":4">{{Cita libro|nome=C. Jason|cognome=Wong|nome2=Katherine|cognome2=Launer-Felty|nome3=James L.|cognome3=Cole|titolo=Chapter three - Analysis of PKR–RNA Interactions by Sedimentation Velocity|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780123812681000033|accesso=2025-06-13|collana=Biothermodynamics, Part C|data=2011-01-01|editore=Academic Press|pp=59–79|volume=488|DOI=10.1016/b978-0-12-381268-1.00003-3}}</ref>
* ribonucleasi L o '''RNAsi L'''<ref name=":5">{{Cita pubblicazione|nome=Shu-Ling|cognome=Liang|nome2=David|cognome2=Quirk|nome3=Aimin|cognome3=Zhou|data=2006|titolo=RNase L: Its biological roles and regulation|rivista=IUBMB Life|volume=58|numero=9|pp=508–514|lingua=en|accesso=2025-06-13|doi=10.1080/15216540600838232|url=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1080/15216540600838232}}</ref>
* proteina inducibile dall'interfeone p78 ('''MX1''' o MXA)<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Otto|cognome=Haller|nome2=Georg|cognome2=Kochs|data=2011-01|titolo=Human MxA Protein: An Interferon-Induced Dynamin-Like GTPase with Broad Antiviral Activity|rivista=Journal of Interferon & Cytokine Research|volume=31|numero=1|pp=79–87|accesso=2025-06-13|doi=10.1089/jir.2010.0076|url=https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/jir.2010.0076}}</ref>
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La [[Protein-chinasi|proteina chinasi]] R (PKR) è una [[chinasi]] indotta dall'interferone che svolge un ruolo chiave nella risposta immunitaria innata alle infezioni virali. La PKR è indotta in una forma latente che viene attivata legando il dsRNA per subire autofosforilazione e successivamente fosforilare i substrati cellulari. La PKR contiene un [[Dominio (biochimica)|dominio]] di legame al dsRNA (dsRBD) [[Dominio N-terminale|N-terminale]], composto da due copie in tandem del motivo di legame al dsRNA (dsRBM) e un dominio chinasico C-terminale, con un linker non strutturato di circa 90 amminoacidi situato tra questi domini.<ref name=":4" />
==== RNAsi L ====
L'RNasi L, dipendente dall'oligoadenilato 2'-5', è uno degli enzimi chiave coinvolti nella funzione degli IFN. In seguito al legame con il suo attivatore, gli oligoadenilati 5'-fosforilati, legati 2'-5' (2-5A), la RNasi L degrada gli RNA virali e cellulari a singolo filamento, giocando così un ruolo importante nelle funzioni antivirali e antiproliferative degli IFN.<ref name=":5" />
==== MX1 ====
MX1 è una [[GTPasi]] simile alla dinamina che sembra mirare ai [[Capside|capsidi]] virali, causando l'inibizione virale prima dell'inizio della [[Replicazione virale|replicazione]].<ref>{{Cita pubblicazione|nome=John W|cognome=Schoggins|data=2014-06|titolo=Interferon-stimulated genes: roles in viral pathogenesis|rivista=Current Opinion in Virology|volume=6|pp=40–46|lingua=en|accesso=2025-06-13|doi=10.1016/j.coviro.2014.03.006|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1879625714000662}}</ref>
== Farmacologia e tossicologia ==
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