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Leon giunge al villaggio ma, invece di trovare dei pacifici contadini, incontra degli spietati assassini furiosi che, inspiegabilmente, cercano di ucciderlo. Leon vede al centro della piazza di El Pueblo una pira nella quale sta bruciando il corpo di uno dei due poliziotti che lo avevano accompagnato al villaggio. Leon quindi capisce che gli abitanti di El Pueblo aggrediscono ed uccidono tutti gli stranieri, che non appartengono al loro villaggio. Queste persone agiscono in questo modo perché sono i componenti della setta religiosa nota come "Los Illuminados" ("Gli Illuminati" in [[lingua spagnola|spagnolo]]) e sono coinvolti nel rapimento di Ashley. Leon apprende dell'esistenza della setta degli Illuminados grazie ad Ingrid Hunnigan, una collaboratrice della sua stessa agenzia governativa che gli fornisce informazioni dalla sede principale tramite una ricetrasmittente che Leon porta con sé. In una delle abitazioni del villaggio, Leon trova un fucile a pompa e lo utilizza per farsi strada tra gli Illuminados furiosi.
Durante il corso della missione, Leon scopre che a tutti gli abitanti di El Pueblo è stato iniettato un parassita chiamato Plaga che ha la capacità di trasformare le persone in violenti assassini. Questo parassita è stato iniettato con la forza a tutti gli abitanti di El Pueblo ed anche ad alcuni militari intervenuti per fermare questi parassiti. Molti monaci invece si sono fatti contagiare dai parassiti di proposito visto che aderivano di già al culto dei Los Illuminados. Le Plagas rendono gli individui contagiati più resistenti ed aggressivi. [[Personaggi di Resident Evil 4#Osmund Saddler|Lord Osmund Saddler]], leader indiscusso del culto dei Los Illuminados, vuole dominare il mondo sfruttando sia le Plagas, sia il riscatto di 20 milioni di [[dollaro|dollari]] richiesto al presidente Graham in seguito al rapimento della figlia Ashley. Saddler si è fatto iniettare una "Plaga Regina" e, per questo motivo, può controllare gli altri esseri umani o animali posseduti dalle Plagas. L'uomo utilizza anche un bastone, che produce onde sonore udibili solo dai parassiti con il quale riesce a fare in modo che la sua Plaga obbedisca alla sua volontà e non si impossessi del tutto del suo corpo.
Nel prosieguo della missione, Leon conosce Luis Sera, il quale afferma di essere un ex poliziotto di [[Madrid]]. Successivamente, Leon si ritrova a fronteggiare Bitores Mendez, l'altissimo e fortissimo capo del villaggio di El Pueblo, che però lo mette fuori combattimento. Mentre è privo di sensi, Lord Saddler ed i suoi uomini decidono di non eliminare Leon ma di iniettargli un uovo di Plagas. Leon si accorge di essere stato punto, ma non riesce a reagire perché è stato sedato. Al suo risveglio l'uomo si accorge di essere stato legato a Luis. Leon approfitta della situazione per chiedergli se ha visto Ashley e Luis rivela di aver sentito dire da uno degli abitanti del villaggio che la ragazza è stata rinchiusa in una chiesa. L'abitante del villaggio che Leon credeva di aver ucciso nella casa in cui era entrato al suo arrivo, ricompare davanti a loro brandendo un'ascia. Tuttavia i due si scansano in tempo ed il contadino colpisce con l'ascia le catene che tenevano legati Leon e Luis. I due vengono così involontariamente liberati dal furibondo contadino. Il contadino si avventa nuovamente su Leon, ma l'agente governativo lo mette fuori gioco. Luis fugge e Leon non ha il tempo di chiedergli altro.
'''Capitolo due'''
Leon si risveglia quando è già calata la notte e cerca di raggiungere la chiesa, ma gli abitanti di El Pueblo lo attaccano molto volentementeviolentemente: di notte, infatti, essi subiscono maggiormente gli effetti dei parassiti impiantati nei loro corpi. Le plagas sono vulnerabili alla luce, mentre di notte possono prendere il sopravvento sul corpo ospitante fuoriuscendo da esso. Leon respinge l'attacco. Gli abitanti del villaggio, pur di non fargli raggiungere vivo l'edificio, decidono di liberare El Gigante, un mostro gigantesco dalle sembianze umanoidi. Esso ha una forza devastante ed è in grado di stritolare una persona con una mano. Leon viene aiutato da un [[pastore tedesco|cane lupo]] che aveva liberato da una tagliola: il cane distrae il mostro e Leon lo attacca con armi da fuoco alle spalle. Quando la plaga muore anche il mostro perde la vita.
Sconfitto El Gigante, Leon, si deve difendere dai cani affetti da Plagas posti a protezione della chiesa: i Colmillos. Leon li uccide e finalmente raggiunge l'obiettivo. Nell'edificio Leon ritrova Ashley, la figlia del presidente e riescela finalmentelibera. aI liberarla,due maincontrano nella[[Personaggi chiesadi iResident dueEvil incontrano4#Osmund ancheSaddler|Lord LordOsmund Saddler]] che si presenta come il decano della religione dei Los Illuminados. EgliL'uomo rivelavuole didominare volereil unamondo donazionesfruttando insia denarole dalPlagas, presidentesia USAil perriscatto portaredi avanti20 lamilioni chiesadi del[[dollaro|dollari]] cultorichiesto deial Lospresidente Illuminados.Graham Dopoin questaseguito donazioneal Saddlerrapimento faràdella tornare a casafiglia Ashley,. maSaddler solosi dopoè chefatto essainiettare siuna sarà"Plaga trasformataRegina" ine, unper mostroquesto amotivo, causapuò deicontrollare parassiti:gli lealtri Plagasesseri cheumani leo sonoanimali stateposseduti iniettatedalle dagli uomini di SaddlerPlagas. SaddlerL'uomo infattiutilizza informaanche iun due giovanibastone, che primaproduce aonde Ashleysonore eudibili poisolo adai Leonparassiti glicon sonoil statequale iniettateriesce lea uovefare diin Plagas,modo che unala voltasua schiusePlaga renderannoobbedisca ialla duesua incapaci di disubbidire al Lordvolontà e doponon alcunesi oreimpossessi trasformerannodel Leontutto eddel Ashleysuo incorpo. mostriSaddler controllaticomunica dache Saddlernei controcorpi ladi loroAshley stessae volontà. Cosìdi Leon sisono rendestate contoiniettate didelle nonuove averdi sognatoPlagas quandoche, siuna eravolta accortoschiuse, cheassoggetteranno glii avevanodue iniettatoal qualcosasuo con una siringavolere.
Leon fugge dalla chiesa saltando da una vetrata insieme ad Ashley. I due cercano di capire come fare ad eliminare i parassiti e come poter scappare dal villaggio. Tuttavia molti villici ostacolano loro la via. Leon, con l'aiuto di Luis, respinge i vari attacchi nemici e riesce ad arrivare all'uscita del villaggio. Separatosi da Luis, Leon tenta di fuggire da El Pueblo per portare Ashley al sicuro, ma non può usicre dal villaggio, perché il cancello è dotato di uno scanner con controllo della retina. Leon ed Ashley cercano un altro modo per uscire dal villaggio arrivando ad un capanno abbandonato. Intuendo che in esso ci possa essere un'imboscata, Leon dice ad Ashley di rimanere fuori dal capanno al sicuro e di nascondersi, mentre lui entra nel capanno a controllare. Nel capanno Leon non trova nessuno, ma viene raggiunto poco dopo alle sue spalle ancora una volta dall'imponente capo villaggio Bitores Mendez che gli ostacola la via di fuga e tenta nuovamente di ucciderlo. Leon giocando d'astuzia fa cadere un barile di benzina ai piedi del capo villaggio e sparando alla benzina fa scoppiare il barile vicino a Mendez. Nel frattempo l'esplosione ha fatto propagare l'incendio in tutto il capanno, ma purtroppo Mendez è ancora vivo poiché anche lui possiede le Plagas in corpo e così avendo il corpo danneggiato e bruciato dall'esplosione, Mendez inizierà una mostruosa trasformazione per diventare più forte trasformandosi in un mostro altissimo con una lunghissima colonna vertebrale, dotato di artigli e una forza incredibile. Dopo una lunga battaglia Leon riesce ad uccidere il nemico spezzandogli la spina dorsale con i colpi delle armi da fuoco comperate dal mercante.
Leon nota cadere dall'orbita del cadavere di Bitores Mendez il suo occhio finto, e intuisce che può sfruttare quest'occhio finto per ingannare lo scanner con controllo della retina ed aprire il cancello che porta fuori dal villaggio per poter scappare insieme ad Ashley. Recuperata Ashley infatti Leon torna al cancello e sfruttando l'occhio finto del capo villaggio apre il cancello ed insieme ad Ashley ora i due possono scappare dal villaggio infestato da contadini furiosi. Nel tentativo di seminare questi contadini ganados (nome usato per denominare i mostri selvaggi in cui si trasformano coloro che possiedono Plagas adulte), Leon ed Ashley scappati dal villaggio si vedono costretti a rifugiarsi in un vicino castello.
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