Rosetta@home: differenze tra le versioni

Versione delle 19:39, 15 feb 2014

Versione delle 02:39, 14 ago 2014

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Come tutti i progetti BOINC, Rosetta@home utilizza le potenzialità di elaborazione inutilizzate dai computer dei volontari, per eseguire calcoli su unità di lavoro individuali. I risultati ottenuti vengono inviati a un [[server]] centrale del progetto, dove vengono convalidati ed inseriti nelle banche dati del progetto. Il progetto è multi piattaforma, e gira su una vasta gamma di configurazioni [[hardware]]. Gli utenti possono vedere il progresso delle loro previsioni della struttura della proteina sullo screensaver di Rosetta@home.

Oltre alla ricerca legata alle malattie, la rete di Rosetta@home funge da quadro di test per nuovi metodi di bioinformatica strutturale. Questi nuovi metodi sono poi utilizzati in altre applicazioni basate su Rosetta, come RosettaDock e il progetto [[Human Proteome Folding]], dopo essere stati sufficientemente sviluppati e giudicati stabili sull’ampio e diversificato gruppo di utenti di Rosetta@home. Due prove particolarmente importanti per i nuovi metodi sviluppati con Rosetta@home sono il Critical Assessment of Techniques for Protein Structure Prediction (CASP) e il Critical Assessment of Prediction of Interactions (CAPRI), esperimenti biennali che valutano rispettivamente lo stato dell'arte nella previsione della struttura delle proteine e dell’interazione proteina-proteina. Rosetta@home si classifica tra i principali programmi di simulazione delle interazioni tra proteine ed è uno dei migliori metodi di previsione della [[struttura terziaria]] disponibili.<ref name="CAPRI3">{{Cita pubblicazione |autore=Lensink MF, Méndez R, Wodak SJ |titolo=Docking and scoring protein complexes: CAPRI 3rd Edition |rivista=Proteins |volume=69 |numero=4 |pagine=704–18 |anno=2007 |mese=dicembre|idpmid=PMID 17918726 |doi=10.1002/prot.21804 |url=}}</ref>

==La piattaforma di calcolo==

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Con il completamento del Genoma umano gli scienziati hanno soltanto una visione "piana" della struttura delle proteine (la struttura primaria sono le sequenze di aminoacidi). Per poter conoscere approfonditamente cosa fanno le proteine, gli scienziati hanno bisogno di conoscere la struttura tridimensionale delle proteine (struttura terziaria). Conoscendo le proteine in 3D, gli scienziati potranno intuire il loro ruolo nei processi delle cellule e creare terapie più efficaci nel combattere un gran numero di malattie.

La struttura 3D delle proteine attualmente è scoperta in modo sperimentale nei laboratori attraverso la [[cristallografia a raggi X]] oppure attraverso la [[risonanza magnetica nucleare]]. Il processo è però molto lento (possono essere impiegate settimane o addirittura mesi per capire come cristallizzare una proteina per la prima volta) e molto costoso (circa $100'000 USD per proteina).<ref>{{Cita libro |titolo= Structural Bioinformatics |curatore= Bourne PE, Helge W| anno=2003 |città= Hoboken, NJ | editore=Wiley-Liss |isbn=978-04712019910-471-20199-1 |oclc= 50199108 }}</ref> Una volta che la struttura 3D di una proteina è completata, spesso viene depositata in un database di pubblico dominio come il [http://www.rcsb.org/ Protein Databank] o il [http://www.ccdc.cam.ac.uk/ Cambridge Protein Structure Database]. Purtroppo, il tasso a cui nuove sequenze vengono scoperte, supera di gran lunga la determinazione della loro struttura. Di oltre 7.400.000 sequenze proteiche disponibili nel database di proteine non ridondanti in [[NCBI]], meno di 100.000 strutture tridimensionali sono state risolte e depositate presso il Protein Data Bank, la banca dati principale per le informazioni sulla struttura delle proteine.<ref>{{Cita web | titolo= Yearly Growth of Protein Structures |editore= RCSB Protein Data Bank |anno= 2008 |accesso=30 novembre 2008| url=http://www.pdb.org/pdb/statistics/contentGrowthChart.do?content=molType-protein&seqid=100}}</ref> Uno degli obiettivi principali di Rosetta@home è quello di prevedere le strutture proteiche con la stessa precisione dei metodi esistenti, ma in un modo che richiede molto meno tempo e denaro.

Rosetta@home sviluppa anche metodi per determinare la struttura e l'interazione delle proteine di membrana (ad esempio, GPCR),<ref>{{Cita web | titolo=Rosetta@home: David Baker's Rosetta@home journal (message 55893) | autore=Baker D |sito= Rosetta@home forums| editore=University of Washington |anno=2008 |accesso=7 ottobre 2008|url= http://boinc.bakerlab.org/rosetta/forum_thread.php?id=1177&nowrap=true#55893}}</ref> che sono particolarmente difficili da analizzare con tecniche tradizionali, ma che rappresentano la maggioranza degli obiettivi per i moderni farmaci.

[[Image:T0281-bakerprediction overlay.png|thumb | left | Il target T0281 del CASP6, la prima previsione ''ab initio'' di una struttura proteica che si è avvicinata ad una risoluzione a livello atomico. Rosetta ha prodotto un modello per T0281 (sovrapposto in magenta) con un RMSD di 1.5 Å dalla struttura cristallina (blu).]]

I progressi nella previsione della struttura delle proteine sono valutati ogni due anni nel Critical Assessment of Techniques for Protein Structure Prediction (CASP), in cui ricercatori di tutto il mondo cercano di ricavare la struttura di una proteina a partire dalla sequenza dei suoi [[amminoacido|amminoacidi]]. I gruppi di ricerca che ottengono alti punteggi in questo esperimento talvolta competitivo, sono considerati portatori di uno standard per quello che è lo stato dell'arte nella previsione della struttura delle proteine. Rosetta, il programma su cui Rosetta@home si basa, è stato utilizzato fin dal CASP5 nel 2002. Nell'esperimento CASP6 del 2004, Rosetta è passata alla storia per essere il primo programma a produrre, nel suo modello presentato per il CASP target T0281, una previsione di una struttura proteica ''ab initio'' vicina alla risoluzione a livello atomico.<ref name="R@H_ResearchOverview">{{Cita web |sito=Rosetta@home |titolo= Rosetta@home: Research Overview | editore=University of Washington |anno= 2007 |accesso=7 ottobre 2008|url= http://boinc.bakerlab.org/rosetta/rah_research.php }}</ref> La previsione ''ab initio'' è considerata una categoria di previsione di strutture particolarmente difficile, in quanto non utilizza informazioni provenienti da omologia strutturale e può contare solo su informazioni provenienti da omologia di sequenza e modellazione fisica delle interazioni all'interno della proteina. Rosetta@home è stata utilizzata nel CASP dal 2006, ed è stata tra i migliori gruppi di previsione in ogni categoria di previsione della struttura nel CASP7.<ref>{{Cita pubblicazione |autore=Kopp J, Bordoli L, Battey JN, Kiefer F, Schwede T |titolo=Assessment of CASP7 predictions for template-based modeling targets |rivista=Proteins |volume=69 Suppl 8 |numero= |pagine=38–56 |anno=2007 |idpmid=PMID 17894352 |doi=10.1002/prot.21753 |url=}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione |autore=Read RJ, Chavali G |titolo=Assessment of CASP7 predictions in the high accuracy template-based modeling category |rivista=Proteins |volume=69 Suppl 8 |numero= |pagine=27–37 |anno=2007 |idpmid=PMID 17894351 |doi=10.1002/prot.21662 |url=}}</ref><ref name="CASP7Assessment">{{Cita pubblicazione |autore=Jauch R, Yeo HC, Kolatkar PR, Clarke ND |titolo=Assessment of CASP7 structure predictions for template free targets |rivista=Proteins |volume=69 Suppl 8 |numero= |pagine=57–67 |anno=2007 |idpmid=PMID 17894330 |doi=10.1002/prot.21771 |url=}}</ref> Queste previsioni di alta qualità sono state possibili grazie alla potenza di calcolo messa a disposizione dai volontari di Rosetta@home.<ref name="CASP7_baker">{{Cita pubblicazione |autore=Das R, Qian B, Raman S, ''et al.'' |titolo=Structure prediction for CASP7 targets using extensive all-atom refinement with Rosetta@home |rivista=Proteins |volume=69 Suppl 8 |numero= |pagine=118–28 |anno=2007 |idpmid=PMID 17894356 |doi=10.1002/prot.21636 |url=}}</ref> Un aumento della potenza di calcolo, consentirà a Rosetta@home di sondare più regioni nello spazio conformazionale (le possibili forme che una proteina può assumere), che, secondo il [[paradosso di Levinthal]], aumentano in modo esponenziale con la lunghezza della proteina.

Rosetta@home è utilizzata anche nella previsione di interazioni proteiche, in cui si determina la struttura di complessi multiproteici, o [[struttura quaternaria|strutture quaternarie]]. Questo tipo di interazioni proteiche è presente in molte funzioni cellulari, tra cui [[antigene]]-[[anticorpo]], legame [[enzima]]-[[inibitore enzimatico|inibitore]] e import-export cellulare. Determinare queste interazioni è essenziale per lo sviluppo di farmaci. Rosetta è utilizzata nel Critical Assessment of Prediction of Interactions (CAPRI), che valuta lo stato dell’arte nel campo del docking proteico, analogamente a come il CASP misura i progressi nella previsione della struttura delle proteine. La potenza di calcolo messa a disposizione dai volontari del progetto Rosetta@home è stato considerato un fattore importante nelle prestazioni di Rosetta in CAPRI, dove le sue previsioni di docking sono state tra le più accurate e complete.<ref name="CAPRI3_1">{{Cita pubblicazione |autore=Wang C, Schueler-Furman O, Andre I, ''et al.'' |titolo=RosettaDock in CAPRI rounds 6-12 |rivista=Proteins |volume=69 |numero=4 |pagine=758–63 |anno=2007 |mese=dicembre|idpmid=PMID 17671979 |doi=10.1002/prot.21684 |url=}}</ref>

All'inizio del 2008, Rosetta è stata utilizzata per la progettazione computazionale di una proteina con una funzione mai osservata in natura.<ref name="RetroAldol">{{Cita pubblicazione |autore=Jiang L, Althoff EA, Clemente FR, ''et al.'' |titolo=De novo computational design of retro-aldol enzymes |rivista=Science|volume=319 |numero=5868 |pagine=1387–91 |anno=2008 |mese=marzo|idpmid=PMID 18323453 |doi=10.1126/science.1152692 |url=}}</ref> Questo è stato in parte ispirato da un articolo di alto profilo del 2004, che descrive la progettazione computazionale di una proteina con migliorata attività enzimatica rispetto alla sua forma naturale.<ref>{{Cita pubblicazione | titolo=Protein prize up for grabs after retraction | autore=Hayden EC | rivista=Nature | data=13 febbraio 2008 | doi=10.1038/news.2008.569 }}</ref> In un articolo del 2008 dal gruppo David Baker, in cui è citato il progetto Rosetta@home per le risorse computazionali che ha messo a disposizione, viene descritto come la proteina è stata fatta. L’articolo è stato un importante proof of concept per questo metodo di progettazione di proteine. Questo tipo progettazione di proteine potrebbe avere applicazioni future nella scoperta di farmaci, nella [[chimica verde]], e nel biorisanamento.

==Attinenza medica==