Neuroblastoma: differenze tra le versioni

Versione delle 17:49, 27 ott 2015

Versione delle 23:31, 19 dic 2015

Riga 30:

=== Via di PI3K/Akt ===

La via di segnalazione di [[fosfoinositide 3-chinasi|PI3K]]/[[AKT (proteina)|Akt]] è fondamentale per la crescita, la proliferazione e la sopravvivenza cellulare, nonché per l'[[angiogenesi]] e il metabolismo del [[glucosio]]. Quando un fattore di crescita si lega ad un RTK (''Receptor Tyrosine Kinase'') questo si attiva per [[autofosforilazione]] su residui di [[tirosina]], questa azione a sua volta attiva PI3K che è normalmente legata alla coda citoplasmatica degli RTK. PI3K fosforila alcuni inositolo fosfolipidi (PIP2) in siti multipli generando fosfoinositidi (PIP3). I fosfoinositidi sono siti d'attracco ideali per molte proteine tra cui Akt (detta anche proteina chinasi B, PKB), che viene legata per mezzo del suo dominio PH. Il legame scatena un cambiamento conformazionale di Akt che espone gli amminoacidi Thr308, collocata nel giro d'attivazione della chinasi, e Ser473, collocata al C-terminale, oltre a ciò espleta l'azione di autoinibizione del dominio PH. Oltre a Akt, a PIP3 si attacca anche [[PDK1]] (''Phosphoinositide Dependent Kinase 1''), la principale attivatrice di Akt insieme a [[TORC2]], entrambe vengono attivate dal legame, la prima fosforila Thr308, la seconda Ser473. Akt attiva una GAP chiamata Tsc2 (''Tuberous sclerosis protein 2'') che a sua volta attiva Rheb. Rheb (''Ras homolog enriched in brain'') è una GTPasi attiva con GTP legato che attiva il complesso proteico mTOR. [[mTOR]] (''mammalian Target Of Rapamycin'') nei mammiferi è costituita dal complesso mTOR1, con legata la proteina [[Raptor (proteina)|Raptor]], oppure mTOR2, con legata la proteina [[Rictor (proteina)|Rictor]]. Sono entrambe legate alla crescita e alla sopravvivenza cellulare ed interagiscono con la GTPasi monomerica Rho che a sua volta agisce sul citoscheletro. Raggiunta la doppia fosforilazione Akt è in grado di fosforilare i complessi Bad-proteina antiapoptotica (Bad è una proteina proapoptotica), determinando il distacco di Bad dalla proteina antiapoptotica e la sua inattivazione da parte della proteina 14-3-3. Il risultato netto è un'inibizione dell'apoptosi coerente con la proliferazione e la crescita cellulare. Per quanto riguarda l'inibizione dell'apoptosi agisce anche sulle proteine FKHR e MDM2. È coinvolta nel metabolismo del glucosio dove interagisce con GSK3 (glicogeno sintasi chinasi 3) e nella proliferazione cellulare dove agisce su p21/p27 e sulla ciclina D1. Per far terminale il segnale alcune fosfatasi, in particolare [[PTEN]] (''Phosphatase and Tensine Homolog''), defosforilano i fosfoinositidi determinando il distacco delle proteine che vi si legano. La fosfatasi PHLPP (''PH ___domain and Leucine rich repeat Protein Phosphatase'') defosforila Ser473 su Akt. Nel neuroblastoma, l'attivazione della via di PI3K/Akt è correlata con fattori prognostici negativi quali amplificazione di MYCN, aberrazioni sul cromosoma 1, stadio avanzato, istologia sfavorevole e la fosforilazione di Akt con una sopravvivenza a 5 anni inferiore.<ref name=autogenerato2>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3299554/?tool=pubmed</ref>

=== PGE₂ ===

Riga 125:

* La [[curcumina]] incapsulata in [[liposoma|liposomi]], è un soppressore dell'attivazione del fattore di trascrizione [[NF-κB]] e della proliferazione di linee cellulari di neuroblastoma ''in vitro''. In vivo, sembra poter limitare significativamente la crescita tumorale promuovendo l'[[apoptosi]]. Inoltre la curcumina, sempre agendo su [[NF-κB]] riduce l'[[angiogenesi]] abbassando i livelli di [[VEGF]] e la densità dei vasi sanguigni alimentanti la neoplasia.<ref>[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22284765 Liposome-encapsulated curcumin suppresses neuroblast... [Surgery. 2012&#93; - PubMed - NCBI<!-- Titolo generato automaticamente -->]</ref> Malgrado abbia effetti collaterali modesti ad alte dosi ([[nausea]] e [[diarrea]]) è tuttavia in corso un dibattito circa la sicurezza della [[curcumina]] che in precedenza ha mostrato potenzialità ambigue, sia [[pro-ossidante|pro-ossidanti]] che [[antiossidanti]], sia antitumorali che cancerogene.<ref>[http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ijc.24967/abstract;jsessionid=008CC3481F60B000424DA63124E4B37F.d02t04?systemMessage=Wiley+Online+Library+will+be+disrupted+4+Feb+from+10-12+GMT+for+monthly+maintenance The dark side of curcumin - Burgos-Morón - 2009 - International Journal of Cancer - Wiley Online Library<!-- Titolo generato automaticamente -->]</ref>

* L'α-tocoferolo succinato (α-TOS), un analogo della [[vitamina E]], promuove la via intrinseca dell'[[apoptosi]] facendo aumentare i livelli intracellulari di Ca²⁺ ad un livello tale da rendere inutili i meccanismi tampone messi in atto dal [[mitocondrio]]. In questo modo può uccidere le cellule di neuroblastoma a prescindere dalla loro espressione o meno di [[Myc (biologia)|MYCN]].<ref>[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22286068 Targeting mitochondria by α-tocopheryl suc... [Cell Mol Life Sci. 2012&#93; - PubMed - NCBI<!-- Titolo generato automaticamente -->]</ref>

* La [[perifosina]] è un alchilfosfolipide ed è il migliore inibitore di [[AKT (proteina)|Akt]] sinora caratterizzato. La perifosina si lega al dominio PH (''Pleckstrine Homology ___domain'') di Akt e inibisce la traslocazione di questa proteine alla [[membrana plasmatica]], di fatto inattivandola. Inoltre riduce la fosforilazione di Akt, accresce l'apoptosi caspasi-dipendente e vince la chemioresistenza mediata dal ligando degli RTK (''Receptor Tyrosine Kinase''). Non è nota la dose massima tollerata di questo farmaco e la sua precisa farmacocinetica. La perifosina presenta una certa sinergia con il [[temsirolimus]], un inibitore di mTOR e con altri farmaci antitumorali come [[bortezomib]], [[cetuximab]], [[capecitabina]], [[erlotinib]] e altri. Benché nei trial clinici su adulti la sola terapia a base di perifosina non abbia prodotto risultati di rilievo, il suo utilizzo in combinazione con altri farmaci ha dato risultati incoraggianti nel [[mieloma multiplo]] e nel [[carcinoma del colon-retto]], si spera quindi che lo stesso possa verificarsi anche in pazienti con neuroblastoma ad alto rischio. Sono in corso due trial clinici di fase I per stabilire la massima dose tollerata sia per la perifosina da sola, sia quando utilizzata in combinazione con il temsirolimus. La perifosina ha dimostrato sinora di essere un farmaco poco tossico con nessun evento registrato di grado 3 o superiore.<ref name=autogenerato2 /> Il 2 aprile 2012 è stato comunicato che la perifosina non ha raggiunto gli obiettivi prefissati da un trial clinico di fase III per il trattamento del cancro al colon-retto.<ref>http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/aeterna-zentaris-regains-north-american-rights-to-akt-inhibitor-from-keryx/81246731/</ref>

== Note ==