Rosetta@home: differenze tra le versioni

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|SitoWeb = http://boinc.bakerlab.org/rosetta

}}

'''Rosetta@home''' è un progetto di [[calcolo distribuito]] per la previsione della struttura delle [[proteine]] sulla piattaforma [[BOINC]] (Berkeley Open Infrastructure for Network Computing), svolto al Baker laboratory all’all'[[Università di Washington]]. Rosetta@home si propone di prevedere le interazioni proteina-proteina e di progettare nuove proteine con l'aiuto di 373,024 volontari, 1,190,556 computer, per una potenza di calcolo totale di 278 [[FLOPS|TeraFLOPS]] in media (alla data del 29 dicembre 2015)<ref name="BOINCstats_RosettaOverview">{{Cita web | titolo=Rosetta@home: Credit overview | autore=de Zutter W | url=http://boinc.bakerlab.org/rosetta/|accesso=14 dicembre 2011}}</ref>. [[Foldit]], un videogioco di Rosetta@home, mira a raggiungere questi obiettivi con un approccio di "crowdsourcing". Benché il grosso del progetto sia orientato verso la [[ricerca scientifica|ricerca di base]] per migliorare la precisione e la robustezza dei metodi di [[proteomica]], Rosetta@home fa anche ricerca applicata sulla [[malaria]], la [[malattia di Alzheimer]] e altre patologie.<ref>{{Cita web | titolo=What is Rosetta@home? |sito=Rosetta@home forums| editore=University of Washington |accesso=7 settembre 2008| url=http://boinc.bakerlab.org/rosetta/rah_about.php}}</ref>

Come tutti i progetti BOINC, Rosetta@home utilizza le potenzialità di elaborazione inutilizzate dai computer dei volontari, per eseguire calcoli su unità di lavoro individuali. I risultati ottenuti vengono inviati a un [[server]] centrale del progetto, dove vengono convalidati ed inseriti nelle banche dati del progetto. Il progetto è multi piattaforma, e gira su una vasta gamma di configurazioni [[hardware]]. Gli utenti possono vedere il progresso delle loro previsioni della struttura della proteina sullo screensaver di Rosetta@home.

Oltre alla ricerca legata alle malattie, la rete di Rosetta@home funge da quadro di test per nuovi metodi di bioinformatica strutturale. Questi nuovi metodi sono poi utilizzati in altre applicazioni basate su Rosetta, come RosettaDock e il progetto [[Human Proteome Folding]], dopo essere stati sufficientemente sviluppati e giudicati stabili sull’ampiosull'ampio e diversificato gruppo di utenti di Rosetta@home. Due prove particolarmente importanti per i nuovi metodi sviluppati con Rosetta@home sono il Critical Assessment of Techniques for Protein Structure Prediction (CASP) e il Critical Assessment of Prediction of Interactions (CAPRI), esperimenti biennali che valutano rispettivamente lo stato dell'arte nella previsione della struttura delle proteine e dell’interazionedell'interazione proteina-proteina. Rosetta@home si classifica tra i principali programmi di simulazione delle interazioni tra proteine ed è uno dei migliori metodi di previsione della [[struttura terziaria]] disponibili.<ref name="CAPRI3">{{Cita pubblicazione |autore=Lensink MF, Méndez R, Wodak SJ |titolo=Docking and scoring protein complexes: CAPRI 3rd Edition |rivista=Proteins |volume=69 |numero=4 |pagine=704–18 |anno=2007 |mese=dicembre|pmid=17918726 |doi=10.1002/prot.21804 }}</ref>

==La piattaforma di calcolo==

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I progressi nella previsione della struttura delle proteine sono valutati ogni due anni nel Critical Assessment of Techniques for Protein Structure Prediction (CASP), in cui ricercatori di tutto il mondo cercano di ricavare la struttura di una proteina a partire dalla sequenza dei suoi [[amminoacido|amminoacidi]]. I gruppi di ricerca che ottengono alti punteggi in questo esperimento talvolta competitivo, sono considerati portatori di uno standard per quello che è lo stato dell'arte nella previsione della struttura delle proteine. Rosetta, il programma su cui Rosetta@home si basa, è stato utilizzato fin dal CASP5 nel 2002. Nell'esperimento CASP6 del 2004, Rosetta è passata alla storia per essere il primo programma a produrre, nel suo modello presentato per il CASP target T0281, una previsione di una struttura proteica ''ab initio'' vicina alla risoluzione a livello atomico.<ref name="R@H_ResearchOverview">{{Cita web |sito=Rosetta@home |titolo= Rosetta@home: Research Overview | editore=University of Washington |anno= 2007 |accesso=7 ottobre 2008|url= http://boinc.bakerlab.org/rosetta/rah_research.php }}</ref> La previsione ''ab initio'' è considerata una categoria di previsione di strutture particolarmente difficile, in quanto non utilizza informazioni provenienti da omologia strutturale e può contare solo su informazioni provenienti da omologia di sequenza e modellazione fisica delle interazioni all'interno della proteina. Rosetta@home è stata utilizzata nel CASP dal 2006, ed è stata tra i migliori gruppi di previsione in ogni categoria di previsione della struttura nel CASP7.<ref>{{Cita pubblicazione |autore=Kopp J, Bordoli L, Battey JN, Kiefer F, Schwede T |titolo=Assessment of CASP7 predictions for template-based modeling targets |rivista=Proteins |volume=69 Suppl 8 |pagine=38–56 |anno=2007 |pmid=17894352 |doi=10.1002/prot.21753 }}</ref><ref>{{Cita pubblicazione |autore=Read RJ, Chavali G |titolo=Assessment of CASP7 predictions in the high accuracy template-based modeling category |rivista=Proteins |volume=69 Suppl 8 |pagine=27–37 |anno=2007 |pmid=17894351 |doi=10.1002/prot.21662 }}</ref><ref name="CASP7Assessment">{{Cita pubblicazione |autore=Jauch R, Yeo HC, Kolatkar PR, Clarke ND |titolo=Assessment of CASP7 structure predictions for template free targets |rivista=Proteins |volume=69 Suppl 8 |pagine=57–67 |anno=2007 |pmid=17894330 |doi=10.1002/prot.21771 }}</ref> Queste previsioni di alta qualità sono state possibili grazie alla potenza di calcolo messa a disposizione dai volontari di Rosetta@home.<ref name="CASP7_baker">{{Cita pubblicazione |autore=Das R, Qian B, Raman S, ''et al.'' |titolo=Structure prediction for CASP7 targets using extensive all-atom refinement with Rosetta@home |rivista=Proteins |volume=69 Suppl 8 |pagine=118–28 |anno=2007 |pmid=17894356 |doi=10.1002/prot.21636 }}</ref> Un aumento della potenza di calcolo, consentirà a Rosetta@home di sondare più regioni nello spazio conformazionale (le possibili forme che una proteina può assumere), che, secondo il [[paradosso di Levinthal]], aumentano in modo esponenziale con la lunghezza della proteina.

Rosetta@home è utilizzata anche nella previsione di interazioni proteiche, in cui si determina la struttura di complessi multiproteici, o [[struttura quaternaria|strutture quaternarie]]. Questo tipo di interazioni proteiche è presente in molte funzioni cellulari, tra cui [[antigene]]-[[anticorpo]], legame [[enzima]]-[[inibitore enzimatico|inibitore]] e import-export cellulare. Determinare queste interazioni è essenziale per lo sviluppo di farmaci. Rosetta è utilizzata nel Critical Assessment of Prediction of Interactions (CAPRI), che valuta lo stato dell’artedell'arte nel campo del docking proteico, analogamente a come il CASP misura i progressi nella previsione della struttura delle proteine. La potenza di calcolo messa a disposizione dai volontari del progetto Rosetta@home è stato considerato un fattore importante nelle prestazioni di Rosetta in CAPRI, dove le sue previsioni di docking sono state tra le più accurate e complete.<ref name="CAPRI3_1">{{Cita pubblicazione |autore=Wang C, Schueler-Furman O, Andre I, ''et al.'' |titolo=RosettaDock in CAPRI rounds 6-12 |rivista=Proteins |volume=69 |numero=4 |pagine=758–63 |anno=2007 |mese=dicembre|pmid=17671979 |doi=10.1002/prot.21684 }}</ref>

All'inizio del 2008, Rosetta è stata utilizzata per la progettazione computazionale di una proteina con una funzione mai osservata in natura.<ref name="RetroAldol">{{Cita pubblicazione |autore=Jiang L, Althoff EA, Clemente FR, ''et al.'' |titolo=De novo computational design of retro-aldol enzymes |rivista=Science|volume=319 |numero=5868 |pagine=1387–91 |anno=2008 |mese=marzo|pmid=18323453 |doi=10.1126/science.1152692 }}</ref> Questo è stato in parte ispirato da un articolo di alto profilo del 2004, che descrive la progettazione computazionale di una proteina con migliorata attività enzimatica rispetto alla sua forma naturale.<ref>{{Cita pubblicazione | titolo=Protein prize up for grabs after retraction | autore=Hayden EC | rivista=Nature | data=13 febbraio 2008 | doi=10.1038/news.2008.569 }}</ref> In un articolo del 2008 dal gruppo David Baker, in cui è citato il progetto Rosetta@home per le risorse computazionali che ha messo a disposizione, viene descritto come la proteina è stata fatta. L’articoloL'articolo è stato un importante proof of concept per questo metodo di progettazione di proteine. Questo tipo progettazione di proteine potrebbe avere applicazioni future nella scoperta di farmaci, nella [[chimica verde]], e nel biorisanamento.

==Attinenza medica==

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==Ricerca legata alle malattie==

Oltre alla ricerca di base volta a prevedere la struttura delle proteine, il docking e la progettazione, Rosetta@home è utilizzata anche nell’immediatanell'immediata ricerca legata alle malattie. Numerosi progetti di ricerca minori sono descritti nel David Baker's Rosetta@home journal.

===La malattia di Alzheimer===

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===Antrace===

Un altro componente di Rosetta, RosettaDock, è stato utilizzato in combinazione con metodi sperimentali per fare un modello delle interazioni fra tre proteine - il fattore letale (LF), il fattore edema (EF) e l’antigenel'antigene protettivo (PA) - che costituiscono la tossina dell'[[antrace]]. Il modello al computer ha previsto con precisione il docking tra PA e LF, contribuendo a stabilire quali domini delle rispettive proteine sono coinvolti nel complesso LF-PA. Questo modello è stato infine utilizzato nel campo della ricerca con conseguente miglioramento dei [[vaccino|vaccini]] contro l'antrace.

===Herpes simplex virus 1===

RosettaDock è stato utilizzato per simulare l’ancoraggiol'ancoraggio tra un [[anticorpo]] (immunoglobulina G) e una proteina di superficie espressa dal virus [[herpes simplex]] 1 (HSV-1) che serve a degradare l'anticorpo antivirale. Il complesso proteico previsto da RosettaDock concorda strettamente con i modelli sperimentali particolarmente difficili da ottenere, portando i ricercatori a concludere che il metodo di previsione del docking ha il potenziale di risolvere alcuni dei problemi che la [[cristallografia a raggi X]] ha con la modellazione delle interfacce proteina-proteina.

===HIV===

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[[Image:TOP7-rosetta superposition.png|right|thumb | Sovrapposizione del modello progettato da Rosetta (rosso) per Top7 sulla sua struttura cristallina ai raggi X (blu, PDB ID: 1QYS)]]

RosettaDesign, un approccio computazionale per la progettazione di proteine basato su Rosetta, è iniziato nel 2000 con uno studio volto a ridisegnare il percorso di ripiegamento di una proteina G. Nel 2002 RosettaDesign è stato utilizzato per progettare Top7, una proteina α/β lunga 93 aminoacidi che ha un ripiegamento mai osservato prima in natura. Questa nuova conformazione è stata predetta da Rosetta entro un [[RMSD]] di 1,2 Å dalla struttura determinata tramite cristallografia a raggi X, il che rappresentava una previsione insolitamente accurata. Rosetta e RosettaDesign hanno guadagnato un ampio riconoscimento per essere stati i primi a progettare e prevedere con precisione la struttura di una nuova proteina di tale lunghezza. A prova di questo, l’articolol'articolo del 2002, che descrive il duplice approccio, ha portato a due lettere sulla rivista Science ed è stato citato da più di 240 diversi articoli scientifici. Il prodotto concreto di questa ricerca, Top7, è stata intitolata come “Proteina del Mese” sul database Protein Data Bank nel mese di ottobre 2006; una sovrapposizione dei rispettivi nuclei (residui 60-79) delle sue strutture cristalline prevista e a raggi X, rappresentano il logo di Rosetta@home.

Brian Kuhlman, un ex postdoc nel laboratorio di David Baker e ora assistente professore presso la Università del Nord Carolina, Chapel Hill, offre RosettaDesign come servizio online.

===RosettaDock===

RosettaDock è stato aggiunto alla suite software di Rosetta durante il primo esperimento CAPRI nel 2002, in qualità di algoritmo del laboratorio di Baker per la previsione del docking proteina-proteina. In questo esperimento, RosettaDock ha fatto una previsione ad alta precisione del docking tra l’esotossinal'esotossina piogenica A di streptococco e un recettore a catena β delle cellule T, e una previsione di media precisione per un complesso tra una α -amilasi e il suo anticorpo. Nonostante il metodo RosettaDock avesse fatto solo due predizioni accettabilmente accurate su sette possibili, questo è stato sufficiente per classificarlo settimo su diciannove metodi di previsione nel primo esperimento CAPRI.

Lo sviluppo di RosettaDock si è diviso in due rami per le successive gare CAPRI, dato che Jeffrey Gray, che ha gettato le basi per RosettaDock mentre era all’Universitàall'Università di Washington, ha continuato a lavorare sul metodo nella sua nuova posizione presso la Johns Hopkins University. I membri del laboratorio di Baker hanno continuato lo sviluppo di RosettaDock in assenza di Gray. Le due versioni differiscono leggermente nella modellazione delle catene laterali, la selezione del “richiamo” e in altri settori. Nonostante queste differenze, sia il metodo di Baker che quello di Gray hanno dato buoni risultati nella seconda competizione CAPRI, posizionandosi rispettivamente quinto e settimo su un totale di 30 gruppi. Il server RosettaDock di Jeffrey Gray è disponibile come servizio gratuito di predizione di docking proteico per uso non commerciale.

Nel mese di ottobre 2006, RosettaDock è stata integrata in Rosetta@home. Il metodo utilizza una veloce e grezza fase di modello del docking utilizzando solo lo scheletro delle proteine. Questa è seguita da una lenta fase di perfezionamento atomico in cui l'orientamento rispettivo delle due proteine interagenti, e l’interazionel'interazione delle catene laterali all’interfacciaall'interfaccia proteina-proteina, vengono contemporaneamente ottimizzati per trovare la conformazione a più bassa energia. Il notevole aumento di potenza di calcolo offerto dalla rete di Rosetta@home, in combinazione con la rivista rappresentazione "fold-tree" di flessibilità dello scheletro e modellazione dei loop, ha portato RosettaDock ad essere sesta su 63 gruppi di previsione nel terzo esperimento CAPRI.

===Robetta===