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'''ケトン体'''（ケトンたい、{{lang-de-short|Ketokörper}}、{{lang-fr-short|Corps cétoniques}}、{{lang-en-short|Ketone bodies}}）とは、脂肪酸の酸化によって生じた[[アセチルCoA]]からアセトアセチルCoAを経て、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルCoAとなり、[[アセト酢酸]]を生じ、可逆的に還元されたものを[[3-ヒドロキシ酪酸]]といい、非酵素的に脱炭酸されて[[アセトン]]となる。これらのことをケトン体という。
== ケトン体の物質群 ==
[[ケトン]]体の合成経路で生産される物質群は一般に[[アセトン]]、[[3-ヒドロキシ酪酸]]及び[[アセト酢酸]]である。[[3-ヒドロキシ酪酸]]は[[肝臓]]において[[脱水素酵素]]によって[[アセト酢酸]]酸に変化する。血中に循環しているものの大部分（70％以上）は[[3-ヒドロキシ酪酸]]であり、多くの場合何も断りを無しに「ケトン体」と述べるときは、ケトン体は[[3-ヒドロキシ酪酸]]を示すことが多い。ある種の動物ではもともとケトン体濃度が高く<ref>Price ER. The physiology of lipid storage and use in reptiles. Biol Rev Camb Philos Soc. 2017 Aug;92(3):1406-1426. doi: 10.1111/brv.12288. Epub 2016 Jun 27. PMID: 27348513.</ref>、ヒトにおいても空腹時や激しい運動時にケトン体濃度が増加する<ref>Miller VJ, Villamena FA, Volek JS. Nutritional Ketosis and Mitohormesis: Potential Implications for Mitochondrial Function and Human Health. J Nutr Metab. 2018 Feb 11;2018:5157645. doi: 10.1155/2018/5157645. PMID: 29607218; PMCID: PMC5828461.</ref>。このような現象を[[生理的ケトーシス]]と呼ぶ。
{{chembox
== 生理活性物質 ==
ケトン体（[[3-ヒドロキシ酪酸]]）はエネルギー基質として機能することに加えて細胞膜や細胞内の受容体と結合して生理作用を誘導する作用がある<ref>Cahill GF Jr, Veech RL. Ketoacids? Good medicine? Trans Am Clin Climatol Assoc. 2003;114:149-61; discussion 162-3. PMID: 12813917; PMCID: PMC2194504.</ref>。すなわちケトン体はエネルギー基質であると同時に、[[生理活性物質]]でもあり、これが他の[[脂肪酸]]や[[有機酸]]と異なる点である[2]。ケトン体は[[生理活性物質]]として、以下のような様々な生理作用を誘導する。
１． ケトン体は膜状の[[ヒドロキシカルボン酸受容体2]](Hydroxycarboxylic acid receptor 2; HCAR2)に結合して、Ｇタンパク質を介して、細胞内シグナルを誘導する。これにより脂肪分解を促進し、また炎症反応を抑制する<ref>Graff EC, Fang H, Wanders D, Judd RL. Anti-inflammatory effects of the hydroxycarboxylic acid receptor 2. Metabolism. 2016 Feb;65(2):102-13. doi: 10.1016/j.metabol.2015.10.001. Epub 2015 Nov 13. PMID: 26773933.</ref>。
２． ケトン体は細胞内の[[ヒストン脱アセチル化酵素]](Histone Deacetylase; HDAC)を抑制して、ヒストンのアセチル化を促進し、種々の抗酸化酵素群
を誘導して、[[酸化ストレス[[に対して耐性を与える<ref>Shimazu T, Hirschey MD, Newman J, He W, Shirakawa K, Le Moan N, Grueter CA, Lim H, Saunders LR, Stevens RD, Newgard CB, Farese RV Jr, de Cabo R, Ulrich S, Akassoglou K, Verdin E. Suppression of oxidative stress by β-hydroxybutyrate, an endogenous histone deacetylase inhibitor. Science. 2013 Jan 11;339(6116):211-4. doi: 10.1126/science.1227166. Epub 2012 Dec 6. PMID: 23223453; PMCID: PMC3735349.</ref>。
３．２． ケトン体は細胞内の[[短鎖脂肪酸受容体41[[ヒストン脱アセチル化酵素]](Gi/o protein-coupled receptorHistone Deacetylase; GPR41HDAC)に結合を抑制して、脂肪分解に関与する[[ヒストン]]のアセチル化を促進し、種々の酵素群を誘導して、脂肪分解[[活性酸素]]に対して耐性を促進す与える<ref>KimuraShimazu IT, InoueHirschey DMD, MaedaNewman TJ, HaraHe TW, IchimuraShirakawa AK, MiyauchiLe SMoan N, KobayashiGrueter MCA, HirasawaLim AH, TsujimotoSaunders G.LR, Short-chainStevens fattyRD, acidsNewgard andCB, ketonesFarese directlyRV regulateJr, sympatheticde nervousCabo systemR, viaUlrich GS, protein-coupledAkassoglou receptorK, 41Verdin (GPR41)E. ProcSuppression Natlof Acadoxidative Scistress Uby Sβ-hydroxybutyrate, Aan endogenous histone deacetylase inhibitor. 2011Science. May2013 10Jan 11;108339(196116):8030211-54. doi: 10.10731126/pnasscience.10160881081227166. Epub 20112012 AprDec 256. PMID: 2151888323223453; PMCID: PMC3093469PMC3735349.</ref>。
３． ケトン体は短鎖脂肪酸受容体43(Gi/o protein-coupled receptor ; GPR43)に結合して、脂肪分解に関与する酵素群を誘導し、脂肪分解を促進する<ref>Miyamoto J, Ohue-Kitano R, Mukouyama H, Nishida A, Watanabe K, Igarashi M, Irie J, Tsujimoto G, Satoh-Asahara N, Itoh H, Kimura I. Ketone body receptor GPR43 regulates lipid metabolism under ketogenic conditions. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Nov 19;116(47):23813-23821. doi: 10.1073/pnas.1912573116. Epub 2019 Nov 4. PMID: 31685604; PMCID: PMC6876247.</ref>。
４． ケトン体は（NOD-like receptor family, pryin ___domain containing 3; NLRP3)タンパク質に結合して、炎症反応を抑制する<ref>Youm YH, Nguyen KY, Grant RW, Goldberg EL, Bodogai M, Kim D, D'Agostino D, Planavsky N, Lupfer C, Kanneganti TD, Kang S, Horvath TL, Fahmy TM, Crawford PA, Biragyn A, Alnemri E, Dixit VD. The ketone metabolite β-hydroxybutyrate blocks NLRP3 inflammasome-mediated inflammatory disease. Nat Med. 2015 Mar;21(3):263-9. doi: 10.1038/nm.3804. Epub 2015 Feb 16. PMID: 25686106; PMCID: PMC4352123.</ref>。
５． ケトン体はヒストンやp53などのタンパク質のリジン残基と共有結合(β-Hydroxybutyrylation）することによってタンパク質の機能を変化させる<ref>Xie Z, Zhang D, Chung D, Tang Z, Huang H, Dai L, Qi S, Li J, Colak G, Chen Y, Xia C, Peng C, Ruan H, Kirkey M, Wang D, Jensen LM, Kwon OK, Lee S, Pletcher SD, Tan M, Lombard DB, White KP, Zhao H, Li J, Roeder RG, Yang X, Zhao Y. Metabolic Regulation of Gene Expression by Histone Lysine β-Hydroxybutyrylation. Mol Cell. 2016 Apr 21;62(2):194-206. doi: 10.1016/j.molcel.2016.03.036. PMID: 27105115; PMCID: PMC5540445.</ref><ref>Liu K, Li F, Sun Q, Lin N, Han H, You K, Tian F, Mao Z, Li T, Tong T, Geng M, Zhao Y, Gu W, Zhao W. p53 β-hydroxybutyrylation attenuates p53 activity. Cell Death Dis. 2019 Mar 11;10(3):243. doi: 10.1038/s41419-019-1463-y. PMID: 30858356; PMCID: PMC6411878.</ref>。
６． ケトン体は[[ATP依存性カリウムチェンネル]](KATPチャンネル)を抑制し、ニューロンの膜電位の低下を起こし、膜の過剰興奮（癲癇の発作）を抑制する。これが[[ケトン食]]により、[[癲癇]]の発作を抑制する機構である<ref>Yellen G. Ketone bodies, glycolysis, and KATP channels in the mechanism of the ketogenic diet. Epilepsia. 2008 Nov;49 Suppl 8(Suppl 8):80-2. doi: 10.1111/j.1528-1167.2008.01843.x. PMID: 19049596; PMCID: PMC2646251.</ref>。 ▼７． ケトン体は線虫において寿命延長効果が報告されている<ref>Veech RL, Bradshaw PC, Clarke K, Curtis W, Pawlosky R, King MT. Ketone bodies mimic the life span extending properties of caloric restriction. IUBMB Life. 2017 May;69(5):305-314. doi: 10.1002/iub.1627. Epub 2017 Apr 3. PMID: 28371201.</ref>。 ▼
▲６． ５． ケトン体は [[ATP依存性カリウムチェンネル ]](KATPチャンネル)を抑制し、ニューロンの膜電位の低下を起こし、膜の過剰興奮（癲癇の発作）を抑制する。これが[[ケトン食]]により 、[[癲癇]]の発作を抑制する機構である<ref>Yellen G. Ketone bodies, glycolysis, and KATP channels in the mechanism of the ketogenic diet. Epilepsia. 2008 Nov;49 Suppl 8(Suppl 8):80-2. doi: 10.1111/j.1528-1167.2008.01843.x. PMID: 19049596; PMCID: PMC2646251.</ref>。
ただ項目６と７に関しては、エネルギー基質としての作用か、受容体を介した生理活性物質としての作用なのか不明である。 ▼
▲７． ６． ケトン体は線虫において寿命延長効果が報告されている<ref>Veech RL, Bradshaw PC, Clarke K, Curtis W, Pawlosky R, King MT. Ketone bodies mimic the life span extending properties of caloric restriction. IUBMB Life. 2017 May;69(5):305-314. doi: 10.1002/iub.1627. Epub 2017 Apr 3. PMID: 28371201.</ref>。
▲ただ項目 ６５と ７６に関しては、エネルギー基質としての作用か、受容体を介した生理活性物質としての作用なのか不明である。
ケトン体（[[3-ヒドロキシ酪酸]]）はそれ自身は酢酸と同じ程度の酸であり、水溶性が高いため、水酸化ナトリウムで中和して結晶化させる。ケトン体ナトリウムは胃の強酸条件下で水に溶解し電離しフリーの アニ陰イオンになる<ref>Cheng CW, Biton M, Haber AL, Gunduz N, Eng G, Gaynor LT, Tripathi S, Calibasi-Kocal G, Rickelt S, Butty VL, Moreno-Serrano M, Iqbal AM, Bauer-Rowe KE, Imada S, Ulutas MS, Mylonas C, Whary MT, Levine SS, Basbinar Y, Hynes RO, Mino-Kenudson M, Deshpande V, Boyer LA, Fox JG, Terranova C, Rai K, Piwnica-Worms H, Mihaylova MM, Regev A, Yilmaz ÖH. Ketone Body Signaling Mediates Intestinal Stem Cell Homeostasis and Adaptation to Diet. Cell. 2019 Aug 22;178(5):1115-1131.e15. doi: 10.1016/j.cell.2019.07.048. PMID: 31442404; PMCID: PMC6732196.</ref>。 フリーのイオン化したケトン体は [[トランスポーター ]]で循環系に入り、哺乳類のケトン体を増加させ、 [[生理的ケトーシス ]]を誘導することができる。このような分子はケトン供与体<ref>特許第6571298号 血糖値スパイク抑制剤、食品及び血糖値スパイク抑制剤の製造方法</ref>と呼ぶ。ケトン供与体は消化管内でケトン体を放出して[[ 生理的ケトーシス ]]を誘導するものと定義されるが、一分子から放出されるケトン体の数（N)によって3種類に分けられる。ケトン体ナトリウム（N=1）の他に、[[ケトンエステル]]（N=2）や[[ポリヒドロキシ酪酸]](N>1000)などがある。ケトン供与体はケトン体の健康効果をヒトをはじめとした哺乳類に導入するためのツールとして今後健康食品やペットフードでの実用化が期待される。 ▼
▲ケトン体（[[3-ヒドロキシ酪酸]]）はそれ自身は酢酸と同じ程度の酸であり、水溶性が高いため、水酸化ナトリウムで中和して結晶化させる。ケトン体ナトリウムは胃の強酸条件下で水に溶解し電離しフリーのアニオンになる<ref>Cheng CW, Biton M, Haber AL, Gunduz N, Eng G, Gaynor LT, Tripathi S, Calibasi-Kocal G, Rickelt S, Butty VL, Moreno-Serrano M, Iqbal AM, Bauer-Rowe KE, Imada S, Ulutas MS, Mylonas C, Whary MT, Levine SS, Basbinar Y, Hynes RO, Mino-Kenudson M, Deshpande V, Boyer LA, Fox JG, Terranova C, Rai K, Piwnica-Worms H, Mihaylova MM, Regev A, Yilmaz ÖH. Ketone Body Signaling Mediates Intestinal Stem Cell Homeostasis and Adaptation to Diet. Cell. 2019 Aug 22;178(5):1115-1131.e15. doi: 10.1016/j.cell.2019.07.048. PMID: 31442404; PMCID: PMC6732196.</ref>。フリーのケトン体はトランスポーターで循環系に入り、哺乳類のケトン体を増加させ、ケトーシスを誘導することができる。このような分子はケトン供与体<ref>特許第6571298号 血糖値スパイク抑制剤、食品及び血糖値スパイク抑制剤の製造方法</ref>と呼ぶ。ケトン供与体は消化管内でケトン体を放出して[[ケトーシス]を誘導するものと定義されるが、一分子から放出されるケトン体の数（N)によって3種類に分けられる。ケトン体ナトリウム（N=1）の他に、[[ケトンエステル]]（N=2）や[[ポリヒドロキシ酪酸]](N>1000)などがある。ケトン供与体はケトン体の健康効果をヒトをはじめとした哺乳類に導入するためのツールとして今後健康食品やペットフードでの実用化が期待される。
== ケトン体の合成と消費 ==
一般に、[[解糖系]]や[[β酸化]]で生産された[[アセチルCoA]]は速やかに[[クエン酸回路]]により消費される。しかし、[[肝臓]]において過剰のアセチルCoAが産生されると、肝臓の[[ミトコンドリア]]中でアセチルCoAは3-ヒドロキシ酪酸あるいは[[アセト酢酸]]に変換される。3-ヒドロキシ酪酸は[[酵素]]的にアセト酢酸に変換され、[[ケト酸#β-ケト酸 (3-オキソ酸)|βケト酸]]であるアセト酢酸は不安定な物質で容易に非酵素的に[[脱炭酸]]して[[アセトン]]へと変化する。このようなケトン体が過剰な状態ではケトン血症やケトン尿症を引き起し、呼気中にアセトンが発せられ、尿中にケトン体が含まれるようになる。このような病状を[[ケトーシス]]と呼ぶ。単[[胃]][[動物]]ではケトン体は肝臓でのみ合成される。一方、[[反芻動物]]では消化器中の微生物の発酵による[[酪酸]]の過剰生成に伴って消化器でケトン体が生成される場合がある<ref>安保 佳一ほか 「[https://doi.org/10.1292/jvms1939.23.265 反芻動物のケトーシスに関する研究 : II. ケトン体の産生部位について]」 『日本獸醫學雜誌』(The Japanese Journal of Veterinary Science)、Vol. 23 (1961) No. 4 P 265-273</ref>。
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