Angioedema: differenze tra le versioni
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L’'''angioedema''', noto anche con il suo [[eponimo]] '''edema di Quincke''' e con il vecchio nome di '''edema angioneurotico''', è il rapido gonfiore ([[edema]]) della [[Pelle|cute]], della [[mucosa]] e dei tessuti sottomucosi.
Oltre alla forma frequente, mediata dall'[[allergia]], la sua comparsa è stata riportata anche come effetto collaterale di alcuni [[Farmaco|farmaci]], più in particolare degli [[ACE-inibitore|ACE-inibitori]], nonché di certi [[allergia alimentare|alimenti]].
Inoltre, ne esiste anche una forma ereditaria, dovuta a deficit della proteina ematica [[C1-inibitore]]. Questa forma viene denominata '''[[angioedema ereditario]]''' ('''HAE''') ed è dovuta a deficit di C1 esterasi-inibitore. Occasionalmente, questa forma è definita ancora con la vecchia denominazione di "edema angioneurotico ereditario" (HANE), perché si pensava che fosse una condizione puramente legata allo stress, scatenata da traumi emotivi e/o da nevrosi. ▼
Inoltre, ne esiste anche una forma ereditaria, denominata '''[[angioedema ereditario]] (HAE),''' dovuta a deficit della proteina ematica [[C1-inibitore]].
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Tale inaccurata rappresentazione dell'HAE ha causato l'errata classificazione di molti ammalati come psichicamente instabili, portando frequentemente al rifiuto del trattamento medico dei sintomi, spesso estremamente dolorosi, specialmente quando l'edema colpisce in profondità il tratto GI, la vescica e gli organi dell'apparato riproduttivo. La moderna medicina ha smascherato questa teoria, eliminando il termine “neurotico” dal nome della malattia.
I casi in cui l'angioedema progredisce rapidamente vanno trattati come [[emergenza medica]], con la somministrazione di [[adrenalina]] ed eventuale intubazione, poiché possono comparire ostruzione delle [[vie aeree]] e [[soffocamento]]
==Segni e sintomi==
La cute del volto, di solito attorno alla bocca, e la mucosa della bocca e/o della laringe e della [[Lingua (anatomia)|lingua]], si gonfia in un periodo che va da pochi minuti a diverse ore. Il gonfiore si può sviluppare anche in altre regioni: tipico è quello delle mani.
Qualche volta, è presente una recente esposizione a un [[allergene]] (es. [[nocciolina|noccioline]]), e contemporaneamente si sviluppa un'[[orticaria]], ma molte volte l'origine è [[idiopatico|idiopatica]] (sconosciuta). Il gonfiore può essere [[prurito|pruriginoso]]. Può essere presente anche una diminuzione della sensibilità dell'area affetta, a causa della compressione esercitata sui nervi. Nei casi gravi, compare [[stridore]] delle vie aeree, con rumori inspiratori da boccheggiamento e diminuzione dei livelli di [[ossigeno]]. In queste situazioni, sono necessari l'[[intubazione]] e il tempestivo trattamento con [[adrenalina]] e [[antistaminico|antistaminici]].
Nell'angioedema ereditario, spesso non c'è una causa direttamente identificabile, sebbene un [[Trauma fisico|trauma]] lieve e altri stimoli possano causare degli attacchi. Di solito, non sono associati prurito o [[orticaria]], perché non si tratta di una risposta allergica.
I pazienti con HAE possono anche avere episodi ricorrenti (denominati spesso 'attacchi') di edema interno, che causano intenso [[dolore addominale]], di solito accompagnato da vomito profuso, debolezza e, in alcuni casi, diarrea acquosa e un'eruzione cutanea non rilevata, non pruriginosa, a macchia vorticosa. Questi attacchi gastrici possono durare in media 1-5 giorni e possono richiedere il ricovero ospedaliero, per la gestione aggressiva del dolore e per l'idratazione. Gli attacchi addominali sono noti anche per causare un significativo aumento della conta dei globuli bianchi del paziente, di solito vicina a 13-30.000. Quando i sintomi cominciano a regredire, la conta dei globuli bianchi inizia lentamente a diminuire, per tornare alla normalità quando l'attacco si risolve del tutto. L'HAE causa anche gonfiore in una serie di altre regioni; le più comuni sono gli arti, i genitali, il collo, la laringe e il volto. L'intensità del dolore associato a questi gonfiori varia da un lieve fastidio a un dolore di tipo agonizzante, a seconda della localizzazione e della gravità.
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Tra le cause note di angioedema è frequente l'[[allergia alimentare]]<ref>Dalal I, Binson I, Levine A, Somekh E, Ballin A, Reifen R. The pattern of sesame sensitivity among infants and children. Pediatr Allergy Immunol. 2003 Aug;14(4):312-6.PMID 12911511</ref>.
L'angioedema è dovuto a deficit della [[serpina]] [[C1-inibitore]], che impedisce l'attivazione della [[Sistema del complemento#Via classica|via classica del complemento]] sequestrando le subunità catalitiche (C1s e C1r) del fattore C1, ed è anche responsabile dell'inibizione del [[fattore XII]] di Hageman, della [[plasmina]] e della [[callicreina]].▼
Altre cause possono essere:
In questa situazione se C1 si attiva, esso è in grado di clivare i fattori C4 e C2 a dare:▼
*C4b e C2b che si inattivano rapidamente in assenza di un patogeno a cui aderire per formare la C3 convertasi, a causa dell'azione di specifiche proteine regolatorie presenti sulle membrane autologhe, quali DAF e MCP.▼
* assunzione di farmaci, in particolare gli [[ACE-inibitore|ACE-inibitori]]
A causa di questa inattivazione precoce non si formano né la C3 convertasi né la C5 convertasi, pertanto non si ha produzione di anafilotossine e quindi non si ha richiamo di leucociti e rilascio di istamina.▼
* linfoma
*C2a che viene processato dalla callicreina a dare la C2 chinina, un peptide ad azione vasoattiva▼
* assunzione di determinati alimenti ad effetto vasodilatorio
== Patogenesi ==
Fondamentale nella patogenesi è il ruolo della [[bradichinina]], la quale provoca:
* Vasodilatazione delle arteriole
* Aumento della permeabilità endoteliale mediante apertura delle gap junction a causa della indotta contrazione dell'endotelio
* Contrazione della muscolatura liscia extravasale
*Attivazione delle vie del dolore
▲L''''angioedema ereditario''' è dovuto
In conseguenza dell'azione delle chinine si ha la formazione di un edema non infiammatorio, che si distingue da quest'ultimo grazie all'assenza di istamina (che si manifesta con l'assenza del prurito) e di leucociti (dovuta alla mancata produzione di anafilotossine).▼
▲In questa situazione se C1 si attiva, esso è in grado di clivare i fattori C4 e C2 a dare:
==Diagnosi==▼
▲*C4b e C2b che si inattivano rapidamente in assenza di un patogeno a cui aderire per formare la C3 convertasi, a causa dell'azione di specifiche proteine regolatorie presenti sulle membrane autologhe, quali DAF e MCP.
La diagnosi viene posta in base al quadro clinico. Una volta stabilizzato il paziente, i livelli di [[sistema del complemento|complemento]], in particolare di ''C1-inibitore'' e la deplezione dei fattori 2 e 4 del complemento, possono indicare la presenza dell'angioedema ereditario (vedere sotto).▼
▲A causa di questa inattivazione precoce non si formano né la C3 convertasi né la C5 convertasi, pertanto non si ha produzione di anafilotossine e quindi non si ha richiamo di leucociti e rilascio di istamina.
▲*C2a che viene processato dalla callicreina a dare la C2 chinina, un peptide ad azione vasoattiva
Poiché molti pazienti con HAE trascorrono molti anni senza che venga posta la diagnosi o con molte diagnosi errate, un'evenienza frequente è il ricorso, non necessario, alla chirurgia addominale. I medici, incerti, conducono spesso una laparoscopia esplorativa, e qualche rara volta asportano un tratto dell'intestino.▼
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Ci sono tre tipi di angioedema ereditario:
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* Tipo 3 – assenza di anomalie evidenziabili di C1INH, compare in maniera dominante [[legata al cromosoma X]] e, quindi, colpisce principalmente le donne; può venire esacerbato dalla [[gravidanza]] e dall'uso di [[contraccettivo orale|contraccettivi orali]] (descritto originariamente da Bork ''et al'' nel 2000, esatta frequenza non nota);
Nelle forme di '''angioedema acquisite''', invece, vari sono i meccanismi che interferiscono con la produzione o con la degradazione della bradichinina, possono condurre all'angioedema.
L'angioedema può essere dovuto alla formazione di [[anticorpo|anticorpi]] contro C1INH; si tratta di un [[disordine autoimmunitario]]. Questo ''angioedema acquisito'' è associato allo sviluppo di [[linfoma]].▼
L'uso di [[ibuprofene]] o di [[aspirina]] può aumentare la probabilità di comparsa di episodi in alcuni pazienti. L'uso di [[acetaminofene]] porta di solito a un aumento più contenuto, ma presente, della probabilità di comparsa di un episodio.▼
L'AE può essere inoltre causato anche dall'uso di due categorie di farmaci anti-ipertensivi, gli [[ACE-inibitore|ACE-inibitori]] (inibenti gli enzimi di conversione dell'angiotensina I (AT-I)) e, anche se in percentuale minore, dai bloccanti dei recettori dell'angiotensina II, i [[Antagonista del recettore per l'angiotensina II|sartani]]. Gli ACE-inibitori, infatti, bloccano la funzione della [[chinasi II]], enzima che converte l'AT-I in AT-II, che degrada anche la bradichininama che, inoltre, inibisce anche varie proteine della cascata della [[coagulazione del sangue]], sebbene gli effetti della sua carenza sullo sviluppo dell'[[emorragia]] e della [[trombosi]] appaiano essere limitati.
▲L'angioedema può essere dovuto alla formazione di [[anticorpo|anticorpi]] contro C1INH; si tratta di un [[disordine autoimmunitario]].
Questo ''angioedema acquisito'' è associato allo sviluppo di [[linfoma]].
L'assunzione di alimenti che hanno un effetto vasodilatatore, quali l'[[bevanda alcolica|alcool]] o la [[cannella]], può aumentare la probabilità di comparsa di episodi di angioedema nei pazienti predisposti. Se gli episodi non si manifestano immediatamente dopo l'assunzione di questi alimenti, la loro comparsa può essere ritardata di alcune ore o manifestarsi il giorno successivo, rendendo alquanto difficile la correlazione con la loro assunzione.
L'entità dell'edema è più evidente laddove dove il supporto della cute [[tessuto connettivo]] è relativamente scarso e l'edema si sviluppa più facilmente, ad esempio il volto.
▲L'uso di [[ibuprofene]] o di [[aspirina]] può aumentare la probabilità di comparsa di episodi in alcuni pazienti. L'uso di [[acetaminofene]] porta di solito a un aumento più contenuto, ma presente, della probabilità di comparsa di un episodio.
▲==Diagnosi==
▲La diagnosi viene posta in base al quadro clinico. Una volta stabilizzato il paziente, i livelli di [[sistema del complemento|complemento]], in particolare di ''C1-inibitore'' e la deplezione dei fattori 2 e 4 del complemento, possono indicare la presenza dell'angioedema ereditario (vedere sotto).
▲Poiché molti pazienti con HAE trascorrono molti anni senza che venga posta la diagnosi o con molte diagnosi errate, un'evenienza frequente è il ricorso, non necessario, alla chirurgia addominale. I medici, incerti, conducono spesso una laparoscopia esplorativa, e qualche rara volta asportano un tratto dell'intestino.
==Terapia==
Nell''''angioedema allergico''', la prevenzione del contatto con l'allergene e l'uso di antistaminici possono prevenire la comparsa degli attacchi, ma non la reazione di degranulazione dell'istamina da parte del [[mastocita]].
La [[cetirizina]] è un antistaminico frequentemente prescritto nell'angioedema. I casi gravi di angioedema possono richiedere la desensibilizzazione del supposto allergene, per evitare mortalità. I casi cronici richiedono la terapia con [[steroide|steroidi]], che produce generalmente una buona risposta. Nella prevenzione dei fenomeni acuti si può utilizzare il [[sodio cromoglicato]], specie nella prevenzione in pediatria delle frequenti [[allergie alimentari]].
Per quanto riguarda l'uso degli ACE-inibitori, la terapia deve essere interrotta e vanno evitati tutti i farmaci simili. È alquanto dibattuto se gli [[
Nell''''angioedema ereditario''', vanno evitati in futuro gli stimoli specifici che hanno già causato degli attacchi.
I casi gravi ricevono terapia sostitutiva con C1 esterasi-inibitore (come descritto da Waytes ''et al'' 1996), approvata con il nome commerciale di Berinert, mentre il [[danazolo]] (un [[androgeno]]) è in grado di alleviare i sintomi.
Nello studio clinico IMPACT1 Berinert alla dose di 20 U/Kg di peso corporeo, ha dimostrato di poter fornire un miglioramento dei sintomi di lunga durata, con rischi minimi di rebound di angioedema, alleviando in modo continuo il dolore e il gonfiore. Non mostra effetti collaterali significativi e si propone come farmaco di scelta anche per la terapia a lungo termine di HAE sia per pazienti adulti che pediatrici {{collegamento interrotto|1=[http://www.haetrial.com] |date=febbraio 2018 |bot=InternetArchiveBot }}.
Il DX-88 è un inibitore della callicreina in via di sviluppo come [[farmaco orfano]] per l'angioedema ereditario [http://www.corporate-ir.net/ireye/ir_site.zhtml?ticker=DYAX&script=410&layout=23&item_id=581050].
L'[[icatibant]] è un antagonista selettivo dei recettori della bradichinina.
E'allo studio la produzione di C1 inibitore ricombinante (rhC1-INH), per gli attacchi acuti di angioedema ereditario.
Il prodotto rhC1INH e l'icatibant si trovano attualmente nella fase III di sviluppo e hanno la qualifica di [[farmaco orfano]] negli USA e in Europa.
Nell'angioedema acquisito di tipo I e II e nell'angioedema non istaminergico, possono essere efficaci gli antifibrinolitici quali l'[[acido tranexamico]] o l'acido ε-aminocaproico.
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