Imatinib
L'Imatinib mesilato è un farmaco prodotto dalla Novartis, usato per il trattamento di certi tipi di cancro. Imatinib è stato commercializzato dall'industria farmaceutica Novartis con il nome "Gleevec" negli Stati Uniti e Glivec in Europa. Viene chiamato anche CGP57148B oppure STI571 soprattutto nelle vecchie pubblicazioni. Imatinib è usato nel trattamento di leucemia mieloide cronica (LMC), leucemia linfoblastica acuta (LLA) Ph+, di tumori stromali gastrointestinali (GISTs) e di pochi altri tumori maligni in cui uno dei tre enzimi bloccati da imatinib (ABL, KIT, PDGFR) è coinvolto nell'origine del tumore. Infatti imatinib rappresenta il primo esempio in oncologia ed ematologia di un farmaco ideato razionalmente e diretto specificamente contro la proteina anomala (Bcr-Abl ad esempio, prodotta dal cromosoma Philadelphia o Ph) che causa un tumore umano (la LMC in questo caso).
| Imatinib | |
|---|---|
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| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C29H31N7O1 |
| Massa molecolare (u) | 493.603 g/mol |
| Numero CAS | |
| Numero EINECS | 604-855-6 |
| Codice ATC | L01 |
| PubChem | 5291 |
| DrugBank | DBAPRD01028 |
| SMILES | CC1=C(C=C(C=C1)NC(=O)C2=CC=C(C=C2)CN3CCN(CC3)C)NC4=NC=CC(=N4)C5=CN=CC=C5 |
| Dati farmacologici | |
| Categoria farmacoterapeutica | inibitore delle tirosino-chinasi |
| Modalità di somministrazione | Orale |
| Dati farmacocinetici | |
| Biodisponibilità | 98% |
| Metabolismo | epatico |
| Emivita | 18 ore |
| Indicazioni di sicurezza | |
Questo esempio dimostra come la conoscenza delle lesioni genetiche che danno origine ai diversi tumori sia un indispensabile prerequisito per lo sviluppo di terapie efficaci.
Imatinib fa parte di una nuova classe di agenti chemioterapici, i quali agiscono inibendo enzimi ad attività tirosin-chinasica, invece che inibendo la rapida divisione delle cellule. La progettazione di farmaci con questo meccanismo d'azione potrebbe rappresentare un vero passo avanti nella conoscenza essenziale del cancro e potrebbe modificare significativamente le modalità con cui attualmente esso viene curato. Uno dei tre laboratori che per primi studiarono imatinib è italiano (quello di Carlo Gambacorti-Passerini).
Biologia molecolare
Imatinib è un derivato della 2-fenilamminopiridina e agisce inibendo un gran numero di enzimi ad attività tirosin-chinasica. La molecola si lega al dominio tirosin-chinasico dell'enzima provocando una diminuzione dell'attività chinasica. Nel corpo sono presenti molti enzimi ad attività tirosin-chinasica, di questa categoria fa parte anche il recettore per l'insulina. Imatinib è specifico per il dominio tirosin-chinasico di abl (il protoncogene di Abelson), c-kit e PDGF-R (il recettore per il fattore di crescita piastrinico). Nella leucemia mieloide cronica, il cromosoma Philadelphia esprime una proteina di fusione di abl con bcr, che viene chiamata abl-bcr. La proteina di fusione è una tirosin-chinasi sempre attiva. Imatinib riduce l'attività di questa proteina.
Da un punto di vista molecolare, si è molto discusso se Imatinib fosse un analogo dell'ATP oppure no. Imatinib entra nella tasca della proteina in 2 modi; o attraverso un meccanismo "chiave-serratura", che si basa sulla complementarietà della tasca della proteina rispetto al farmaco, o attraverso la formazione di ponti idrogeno tra atomi del farmaco e residui della proteina che circondano la tasca; questi ponti idrogeno sono importanti per stabilizzare il farmaco nella tasca. Infatti, la perdita di un ponte idrogeno fa perdere un logaritmo dell'effetto del farmaco.
Quando è stato possibile ottenere la struttura di bcr-abl complessata con Imatinib, si è visto che il farmaco lega la conformazione inattiva di bcr-abl, cioè lega una conformazione dell'enzima chiusa, cioè incapace di legare l'ATP. Legandosi alla conformazione inattiva, sottrae questa conformazione dall'equilibrio tra conformazione attiva e inattiva, per cui la proteina si sposta gradualmente verso la conformazione inattiva e non lega più l'ATP.
Quindi bcr-Abl non lega più l'ATP non tanto perché c’è il farmaco nella tasca di legame della proteina con l'ATP, ma perché il farmaco sposta l'equilibrio verso la conformazione inattiva, che è data dallo spostamento di un'ansa, definita activation loop, che dalla posizione aperta nella conformazione attiva, passa ad un aspetto più chiuso della conformazione inattiva, che ha una struttura tale da non essere in grado di legare l'ATP.
Quindi Imatinib non è un vero competitore dell'ATP, ma è un inibitore che agisce in modo allosterico, ovvero lega una conformazione dell'enzima nella quale l'enzima non è in grado di funzionare.
Controversia legale
La Novartis è entrata in competizione legale con aziende indiane di generici per ottenere il diritto di sfruttamento inesclusiva del farmaco. Il 1 aprile 2013, dopo sei anni di controversia legale, la Corte Suprema indiana rifiuta la richiesta di brevetto per lo sfruttamento in esclusiva del farmaco Glivec ritenendo che questo é la modifica di un farmaco già esistente (imatimib) con proprietà non diverse.[1] eI giudici con una sentenza "storica"hanno stabilito che le industri farmaceutiche di generici indiane hanno il diritto di produrre il farmaco per salvaguardare il diritto alla salute della popolazione.[2]
