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Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico: leggi le avvertenze.
Somministrazione di un vaccino nel muscolo deltoide

Gli eventi tromboembolici post-vaccinazione (in inglese: VIPIT, acronimo di vaccine-induced prothrombotic immune thrombocytopenia,[1] tradotto come trombocitopenia protrombotica immunitaria indotta da vaccino, termine controverso, chiamata anche vaccine-induced thrombocytopenia and thrombosis o VITT[2] va distinta dalla coagulopatia indotta da COVID-19 (CIC)[3]; sono eventi trombotici rari osservati in un numero molto limitato di persone che hanno ricevuto in precedenza il Vaccino AstraZeneca anti COVID-19 e il Vaccino anti COVID-19 Johnson & Johnson.[4][5][6]

Questi eventi si manifestano con caratteristiche fisiopatologiche simili alla trombocitopenia indotta da eparina.[1]

Secondo un articolo pubblicato il 9 aprile 2021 su NEJM

(lingua)
«Because the five cases occurred in a population of more than 130,000 vaccinated persons, we propose that they represent a rare vaccine-related variant of spontaneous heparin-induced thrombocytopenia that we refer to as vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia.»
(italiano)
«Dato che i cinque casi sono occorsi su una popolazione di più di 130.000 persone vaccinate, proponiamo che questi eventi rappresentino una rara variante correlata alla trombocitopenia spontanea indotta da eparina a cui ci riferiamo come trombocitopenia trombotica immunitaria indotta dal vaccino.»

(Nina H. Schultz et al.,[7])

Sia l'Agenzia europea per i medicinali nel 28 marzo 2021 che l'Agenzia britannica per la regolamentazione dei medicinali e dei prodotti sanitari il 1° aprile 2021 hanno sottolineato come i benefici della vaccinazione con il vaccino AstraZeneca continuino a superare di gran lunga qualsiasi potenziale rischio, rilevando che al momento non ci sono prove che il vaccino abbia causato questi eventi, seppur non potendolo escluderlo completamente.[8]

Nella conferenza stampa del 7 aprile 2021 l'EMA ha riconfermato i benefici di AZD1222 ma ha indicato anche la trombosi come un possibile effetto collaterale molto raro.[9] Anche il vaccino Johnson & Johnson anti COVID-19 determinerebbe in rari casi questo tipo di sindrome.[10][11][12]

(inglese)
«... the syndrome described in this study has a combination of clinical and laboratory features that is exceptional and has not been previously observed by any of the authors who are specialist hematologists or neurologists.»
(italiano)
«... la sindrome descritta in questo studio ha una combinazione di caratteristiche cliniche e di laboratorio che è eccezionale e non è stata precedentemente osservata da nessuno degli autori che sono ematologi o neurologi specializzati.»

(Marie Scully, MD, et al., Dipartimento di Ematologia, University College London Hospitals[13])

Storia

  Lo stesso argomento in dettaglio: Vaccino anti COVID-19 AstraZeneca e Vaccino anti COVID-19 Johnson & Johnson.

La sicurezza globale dei vaccini rientra nelle competenze dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) e in particolare del suo Comitato consultivo globale sulla sicurezza dei vaccini (GAVCS). Altre agenzie di regolamentazione dei farmaci coinvolte in modo significativo includono:[14]

 
Micrografia che mostra una microangiopatia trombotica acuta, la correlazione istologica con la coagulazione intravascolare disseminata, in una biopsia renale. Un trombo è presente nell'ilo del glomerulo (centro dell'immagine).
 
Trombosi della vena sinusale nella tomografia computerizzata senza mezzo di contrasto (a sinistra) e nella tomografia a risonanza magnetica T1 con agente di contrasto (a destra) stesso caso.

Differenti vaccini anti-COVID-19 hanno iniziato ad essere approvati e disponibili su larga scala alla fine del 2020, con le conseguenti vaccinazioni che hanno iniziato a crescere su larga scala dall'inizio del 2021; tra queste il vaccino Oxford-AstraZeneca (codice interno AZD1222) che utilizza una tecnologia basata su un vettore di adenovirus.

La tecnologia che sfrutta gli Adenovirus come vettori virali, sembra essere associata ai rari episodi trombotici. Questo potrebbe essere il motivo che ha determinato i rari effetti collaterali osservati sia con il vaccino AstraZeneca che con quello di J & J,[16] ma anche con lo Sputnik V e quello della casa farmaceutica cinese CanSino Biologics Inc; così è stato scritto da Sam Fazeli, senior analyst di Bloomberg Intelligence, secondo il quale tutti questi vaccini presentano un rischio di tromboembolia,[10][17] come scritto anche da altri.[18][19]

Il 12 aprile 2021 Sue Hughes giornalista di Medscape Neurology in un esaustivo articolo, dal titolo: AZ COVID Vaccine: Causal Link to Severe Thrombosis Established - Medscape, chiarisce la tematica che riguarda gli effetti collaterali di tipo trombotico/trombocitopenico attribuiti ai vaccini di AstraZeneca e J % J.[20]

Vaccino anti COVID-19 AstraZeneca

L'11 marzo 2021 l'EMA ha rilasciato una dichiarazione in cui osservava che la Danimarca aveva sospeso le vaccinazioni conil vaccino AZD1222 a causa di un paziente vaccinato morto per una CID. Pur avendo rilevato che c'erano state segnalazioni di altre persone vaccinate con coagulopatie ematiche e che il suo comitato di sicurezza stava già esaminando tali casi. È stato rilevato e sottolineato che il numero di questi eventi tromboembolici in persone vaccinate non era, però, superiore a quello della popolazione generale.[21]

Il 19 marzo 2021 il Comitato consultivo globale dell'Organizzazione mondiale della sanità sulla sicurezza dei vaccini ha ritenuto necessario emettere una dichiarazione relativa ai segnali di sicurezza relativi al vaccino AZD1222 per quanto riguarda gli eventi tromboembolici e la trombocitopenia, a seguito della revisione dei dati disponibili; le conclusioni sono state che AZD1222 offre "un vantaggio positivo del suo profilo di rischio, con un enorme potenziale per prevenire le infezioni e ridurre i decessi in tutto il mondo".[22]

Nel suo aggiornamento sulla sicurezza del 29 marzo 2021, l'EMA ha indicato di aver avviato indagini sui casi molto rari di specifici eventi embolici e trombotici in combinazione con manifestazioni trombocitopenici e con sanguinamenti, che comprendono anche la coagulazione intravascolare disseminata e la trombosi del seno venoso cerebrale (CVST). Le correlazioni con il vaccino AZD1222 non sono state dimostrate, ma non possono essere escluse.[5] L'EMA ha anche avviato una valutazione per tutti i vaccini COVID-19 utilizzati nell'UE riguardo ad episodi di trombocitopenia su base immune come possibile effetto collaterale, pur affermando che non è stato trovato (aprile 2021) alcun legame tra loro.[5]

Il 7 aprile 2021 l'EMA ha stabilito che la trombosi e piastrinopenia dovrebbero essere elencati come effetti collaterali molto rari del vaccino AZD1222; lo stesso giorno l'OMS e l'EHRA hanno pubblicato dichiarazioni simili. Nessuna delle agenzie ha trovato un nesso causale confermato tra il vaccino e questi incidenti accaduti, pur sottolineando la necessità di agire con molta cautela.[23][24][25] Successivamente l'AIFA, il 13 aprile 2021, ha confermato che il vaccino Vaxzevieira/AstraZeneca può essere collegato all'insorgenza di fenomeni di trombosi in combinazione con trombocitopenia, segnalando in cinque punti i fatti salienti:[26]

  • Tra la vaccinazione con Vaxzevria e l'insorgenza di trombosi in combinazione con trombocitopenia è considerata plausibile una relazione causale
  • Tali reazioni avverse sono molto rare ma hanno superato quanto atteso nella popolazione generale
  • Non sono stati identificati fattori di rischio specifici
  • Gli operatori sanitari devono vigilare ed informare i vaccinati sui segni e sintomi di tromboembolia e trombocitopenia
  • L'uso del vaccino deve essere conforme alle raccomandazioni ufficiali nazionali

Vaccino anti COVID-19 Johnson & Johnson

 
Ricostruzione 3D con mancanza di opacizzazione del seno trasverso sinistro

Il Comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (PRAC) dell'EMA, circa il vaccino Johnson & Johnson anti COVID-19, il 9 aprile 2021 ha segnalato che è partita un'indagine che coinvolge quattro casi insoliti di coagulopatia con piastrinopenia, incluso un decesso.[10][27][10] Il vaccino J & J è stato approvato ma non ancora utilizzato nell'UE, mentre negli Stati Uniti sono iniziate le vaccinazioni con questo vaccino. Il PRAC ha stabilito che attualmente (aprile 2021) non è chiaro se esista un'associazione causale tra questi vaccini e i fenomeni trombotici con piastrinopenia; il PRAC ha anche sottolineato che qualora fosse necessaria un'azione normativa, il probabile esito sarebbe un aggiornamento delle caratteristiche delle informazioni sul prodotto.[6]

In data 13 aprile 2021 la Food and Drug Administration ha chiesto la sospensione nell'uso del vaccino Johnson & Johnson dopo l'insorgenza di sei casi di VIPIT insorti negli Stati Uniti nelle due settimane successive alla vaccinazione.[28][29] I sei casi riscontrati riguardano sei donne di età compresa tra i 18 ei 48 anni; va detto che sono sette milioni le persone che negli Stati Uniti hanno ricevuto dosi del vaccino di Johnson & Johnson.[11] Una dichiarazione congiunta della FDA e del CDC ha chiarito che gli eventi trombotici rilevati nelle sei donne, di cui una è deceduta, erano dovute una trombosi del seno venoso cerebrale.[30] Secondo la J & J, in data il 9 aprile un caso si è verificato nella sperimentazione clinica che ha avuto luogo prima che il vaccino fosse autorizzato, mentre tre si sono verificati durante il lancio del vaccino; solo un caso ha avuto un exitus.[16]

Più di 25 stati, tra cui Washington DC, hanno interrotto la distribuzione del vaccino J&J appena dopo l'avviso della FDA.[31][32][33]

In data 20 aprile 2021 il PRAC, in una conferenza stampa alla luce dei dati disponibili, ha confermato la validità del vaccino di J & J per il quale non sono stati trovati fattori di rischio specifici, vengono quindi autorizzate le somministrazioni di questo vaccino nei paesi EU.[34] Anche l'AIFA autorizza lo stesso vaccino sboccando le dosi bloccate nel centro nazionale di stoccaggio di Pratica di Mare.[35]

Editoriale Medscape

L'editoriale di Sue Hughes chiarisce in modo esemplare i punti qualificanti il rapporto tra effetti collaterali trombotici e il vaccino di AstraZeneca; essi sono:[20]

  • Quando la terapia (Immunoglobuline per uso endovenoso e steroidi) è effettuata con tempestività, la sopravvivenza è buona tranne nei pazient con grave e precoce emorragia cerebrale.
  • Il mal di testa è l'elemento prognostico più importante, purtroppo è un sintomo comune nella popolazione, anche tra i vaccinati, e ciò può confondere nella diagnosi.
  • Esiste una relazione causale tra l'anticorpo anti-PF4 e la sindrome clinica, per cui è cruciale una conta precoce di questo anticorpo.
  • Il vaccino AstraZeneca induce una risposta infiammatoria «più grave di quanto si vede con la maggior parte degli altri vaccini».
  • L'Agenzia europea per i medicinali ha riferito che 169 casi di CVST e 53 casi di DIC sono stati segnalati su 34 milioni vaccinate con la prima dose del vaccino AstraZeneca.
  • Il Regno Unito ha registrato 79 segnalazioni di questi eventi trombotici insoliti accompagnati da una bassa conta piastrinica in persone di età compresa tra 18 e 79 anni, di cui 19 fatali, tra 20,2 milioni di dosi del vaccino AstraZeneca / Oxford, dando un tasso di eventi di circa 4 su un milione e un tasso di mortalità di 1 su un milione.
  • La reazione avversa per l'individuo è tragica; ma dobbiamo bilanciare ciò con le vite salvate dalla vaccinazione rispetto ai danni causati. Questo impone di decidere se è accettabile sopportare una morte dovuta ad un effetto collaterale, avendo a disposizione alternative vaccinali. Certamente è preferibile utilizzare un vaccino diverso, questo solo se altri gli altri vaccini fossero immediatamente disponibili, senza ritardi logistici. Però vista la mancanza in Europa dei vaccini alternativi e vista anche l'alta mortalità in certe fasce di età, superiori ai 40-50 anni, il vaccino AstraZeneca è una risorsa.
  • Il Winton Centre for Risk and Evidence Communication dell'Università di Cambridge, nel Regno Unito ha calcolato rischio-beneficio del vaccino in vari gruppi di età nel Regno Unito. Esso ha rilevato che il rischio del vaccino supera solo i benefici per la fascia di età 20-29 anni e solo quando il rischio di esposizione a COVID è basso (un'incidenza di 2 su 10.000).
Rischi e danni del vaccino AstraZeneca per fascia di età con basso rischio di esposizione a COVID (analisi del Winton Center)
Fascia d'età (anni) Ricoveri in terapia intensiva COVID impediti ogni 16 settimane Coaguli di sangue specifici come risultato del vaccino
20-29 0.8 1.1
30-39 2.7 0.8
40-49 5.7 0.5
50-59 10.5 0.4
60-69 14.1 0.2
  • Il vaccino di AstraZeneca è sicuro ma l'analisi fatta dal Winton Center suggerisce l'uso di un vaccino diverso, se disponibile, per i soggetti sotto 30 anni; ricordando però che i rischi di ritardare o non vaccinare le persone a causa di problemi di fornitura di vaccini o esitazione sono anche molto maggiori del rischio di una trombosi o di una trombocitopenia.
  • I test di immunoassorbimento enzimatico (ELISA) per rilevare gli anticorpi PF4-eparina sono disponibili e utili per confermare la diagnosi di trombocitopenia trombotica immunitaria indotta dal vaccino.
  • I pazienti sospetti per eventi di VITT devono prima essere sottoposti ad una conta piastrinica e un test D-dimero prima di iniziare il trattamento con alte dosi di immunoglobuline per uso endovenoso.
  • Per il vaccino di J & J gli eventi avversi di tipo trombotico che hanno portato alla sospensione delle vaccinazioni negli USA sono più comuni nei giovani; non sembra però che questo vaccino dia più frequentemente eventi avversi rispetto il vaccino AstraZeneca.

Epidemiologia

Alla data dei aprile 2021 non ci sono prove che le trombosi tipiche, come le trombosi venosa delle gambe e l'embolia polmonare, siano più comuni dopo la vaccinazione con il vaccino AstraZeneca rispetto la popolazione generale. Inoltre, i pazienti con una storia di episodi di trombosi non mostrano un rischio aumentato di eventi trombotici dopo la somministrazione del vaccino.[1]

Su 34 milioni di persone, in Europa, sono stati segnalati un totale di 169 casi di VIPIT o VITT tra le persone che hanno ricevuto il vaccino di AstraZeneca, con 53 casi di trombosi venosa splancnica.[36]

La sindrome VIPIT è stata riscontrata in una persona su 100.000 tra quelle sottoposte a vaccinazione con il vaccino di AstraZeneca ed, inoltre, è stata osservata nelle persone con età inferiore ai 55 anni e nelle giovani donne con una probabilità tre volte maggiore di manifestarsi rispetto gli uomini.[37]

L'Agenzia europea per i medicinali ha stimato che il rischio di trombosi venosa cerebrale dopo il vaccino AstraZeneca è 5,0 (da 4,3 a 5,8) per milione di persone.[38]

Nel Regno Unito la sindrome si è manifestata in 79 soggetti con 19 decessi tra tutte le persone che avevano ricevuto una delle 20 milioni di dosi di AstraZeneca somministrate,[37] registrando un'incidenza inferiore a 1 caso su 250.000;[36] mentre la Francia ha avuto 12 casi con quattro decessi, e la Norvegia cinque casi con tre decessi.[37] La Germania ha segnalato 31 casi di VIPIT con nove decessi su 2,7 milioni di persone vaccinate, con in gran parte donne giovani o di mezza età.[37]

Uno studio ha analizzato i casi di 39 pazienti che hanno sviluppato trombosi e trombocitopenia da 5 a 24 giorni dopo la somministrazione del vaccino AstraZeneca. Questi pazienti, soprattutto donne sotto i 50 anni, erano in buona salute prima di accusare i sintomi e per la maggior parte non avevano mai avuto problemi di trombosi. In molti casi le trombosi erano in posizioni insolite, come ad esempio nel seno venoso cerebrale o nelle vene porta, epatica e splancnica, mentre altri presentavano embolia polmonare, trombosi venosa profonda o trombosi arteriali acute. Al momento della diagnosi il conto mediano delle piastrine era compreso tra le 20 000 e le 30 000 per millimetro cubico. Circa il 40% dei casi analizzati ha avuto esito fatale.[39]

Eziologia

L'analisi della letteratura dell'associazione delle caratteristiche immunogeniche e dell'espressione di ACE-2 e proteine ​​correlate con lo sviluppo di COVID-19 grave ha rivelato i seguenti fattori genetici:[40]

I geni, associati al decorso grave, sono più comuni tra gli uomini. Secondo i dati dell'analisi, si può presumere che ci siano differenze di popolazione.

I portatori del genotipo HLA-B * 46: 01 possono essere particolarmente vulnerabili a COVID-19, mentre i genotipi HLA-A * 02: 02, HLA-B * 15: 03 e HLA-C * 12: 03 hanno mostrato la maggiore capacità di presentare peptidi SARS-CoV-2 altamente conservati condivisi dai coronavirus umani, suggerendo che potrebbero fornire una protezione mediata incrociata dall'immunità dei linfociti T.[41]

Patogenesi

  Lo stesso argomento in dettaglio: Trombocitopenia indotta da eparina.
 
Trombocitopenia trombotica indotta durante COVID-19.[42]

Il meccanismo scatenante questa sindrome non è chiaro; si ritiene che il vaccino induca una reazione anticorpale abnorme, che attiva eccessivamente le piastrine del sangue, provocando piastrinopenia e causando trombosi.[42] Un autoanticorpo chiamato anticorpo anti-fattore piastrinico 4 (PF4) sembra essere collegato alla sindrome. Sindrome che è dovuta al legame tra eparina ed il PF4, questo legame implica un cambio conformazionale nella struttura del PF4, che mostra all'esterno sequenze aminoacidiche prima presenti soltanto al suo interno; la formazione di anticorpi specifici contro questi neo-epitopi è alla base della trombocitopenia indotta da eparina, complicanza potenzialmente severa del trattamento eparinico. L'anticorpo anti-fattore piastrinico 4 che causa trombocitopenia indotta da eparina è un raro disturbo della coagulazione che colpisce l'1% -2% delle persone dopo l'esposizione all'eparina. In rari casi, l'anticorpo anti-fattore piastrinico 4 è stato associato alla trombosi del seno venoso cerebrale; come similmente questa la sindrome VIPIT è determinata dallo stesso meccanismo biologico.[42]

(inglese)
«researchers don’t know what component of these vaccines could be causing the unwanted immune response against platelet factor 4. “It could be caused by the vectors, it could be caused by the spike protein, it could be caused by a contaminant present in the vector,”»
(italiano)
«... i ricercatori non sanno quale componente di questi vaccini potrebbe causare la risposta immunitaria indesiderata contro il fattore piastrinico 4. "Potrebbe essere causato dai vettori, potrebbe essere causato dalla proteina spike, potrebbe essere causato da un contaminante presente nel vettore " ... .»

(Hildegund Ertl, Wistar Institute in Philadelphia[43])

Greinacher A et al., sostiene che non è possibile distinguere ad oggi (aprile 2021) se questi anticorpi siano autoanticorpi contro PF4 indotti dal forte stimolo infiammatorio della vaccinazione o se il vaccino stesso inneschi la formazione di anticorpi attivatori delle piastrine. Inoltre, i pazienti risultati positivi agli anticorpi contro PF4-eparina sono risultati positivi al test di attivazione piastrinica in presenza di PF4 indipendente dall'eparina.[44] L'aumentata reattività dei sieri in vitro in presenza di AZD1222 potrebbe essere spiegata dal legame diretto del virus alle piastrine, infatti l'adenovirus si lega alle piastrine e può causare la pre-attivazione piastrinica. Sostiene anche che i risultati rendono molto improbabile che la risposta immunitaria prevista e indotta dal vaccino contro la proteina spike SARS-CoV-2 induca essa stessa VITT.[45]

La Society of Thrombosis and Haemostasis Research e il Greifswald Working Group suggerirebbero la possibilità che la vaccinazione stimoli la formazione di anticorpi contro gli antigeni piastrinici come parte della reazione infiammatoria e della stimolazione immunitaria.[46] Questi anticorpi, che compaiono da 4 a 16 giorni dopo la vaccinazione, provocano talvolta una massiccia attivazione piastrinica tramite il recettore Fc in analogia alla trombocitopenia indotta da eparina; che provocherebbe anche la trombosi delle vene del cervello e dell'addome e nelle arterie.[1][47][48]

Ruolo dei glicani

Secondo una ricerca preprint, pubblicata il 26 marzo 2021 su biorxiv.org, la glicosilazione aberrante delle IgG anti-SARS-CoV-2 è uno stimolo pro-trombotico per le piastrine, infatti, le piastrine potrebbero essere suscettibili all'attivazione da parte di questi anticorpi e contribuire alla trombosi.[49][50] Inoltre I campioni di siero di pazienti più gravemente malati con COVID-19 hanno bassi livelli di fucosilazione ed elevata glicosilazione nel dominio Fc delle IgG anti-Peplomero (anti-spike). Secondo questa ricerca la potente attivazione delle piastrine da parte di immunocomplessi contenenti SARS-CoV-2 spike e IgG anti-spike è presente quando l'IgG esprime contemporaneamente bassa fucosilazione e alta galattosilazione nel dominio Fc insieme ad un segnale protrombotico aggiuntivo il fattore di von Willebrand (vWF). Questo al contrario non accade o accade meno in soggetti con infezione lieve da COVID-19 e correla la gravità della malattia.[49][51]

 
La proteina spike nuda (sinistra), rivestita di zuccheri protettivi (destra). Le strutture 3D mostrano che la superficie della proteina (trimero S) è ampiamente protetta dal riconoscimento degli anticorpi da parte dei glicani, con la notevole eccezione del dominio di legame del recettore ACE2; i glicani schermano circa il 40% della superficie proteica nonostante rappresentano solo il 17% del peso molecolare totale del trimero S.[52]
 
Mappatura basata sulla struttura dei glicani legati a SARS-CoV-2

Un'altra ricerca preprint ha descritto come i glicani hanno un ruolo nel mascheramento sterico degli epitopi polipeptidici e nella modulazione diretta delle interazioni tra la proteina Spike e il recettore ACE2.[53] Lo scudo glicano,[54][55] legato all'abbondanza dei glicani legati al dominio N-terminale attraverso la proteina spike del SARS-CoV-2, è una potenziale fonte di eterogeneità tra i molti candidati vaccini diversi tra loro. Infatti, questa ampia glicosilazione è importante nel ripiegamento proteico mediato dalla lectina e nella stabilizzazione tridimensionale diretta della struttura proteica. Inoltre, la glicosilazione dell'fattore immunogeno può essere influenzata da fattori specifici proprie delle condizioni di produzione di un vaccino come il tipo di cellula o le condizioni di coltura cellulare scelte per la produzione.[56][57]

(inglese)
«... the normal functioning of the host N- glycosylation machinery is essential not only for SARS-CoV-2 to infect, but also to produce new functional virions.»
(italiano)
«... il normale funzionamento del macchinario di N-glicosilazione dell'ospite è essenziale non solo perché SARS-CoV-2 possa infettare, ma anche per produrre nuovi virioni funzionali.»

(Aitor Casas-Sanchez et., Dipartimento di Biologia Vettoriale e Scuola di Medicina Tropicale di Liverpool[58][59][60])

(inglese)
«Varying the glycosylation of S-protein's surface is, therefore, a mechanism by which new virus strains could evade the host immune response and diminish the efficacy of vaccines.»
(italiano)
«Variare la glicosilazione delle proteine S di superficie è, un meccanismo attraverso il quale i nuovi ceppi virali potrebbero eludere la risposta immunitaria dell'ospite e diminuire l'efficacia dei vaccini.»

(Eleazar Ramírez Hernández et al., Departamento de Bioquímica, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México[61])

Già nell'ottobre 2020 ricercatori statunitensi hanno scritto che i glicani hanno svolto un ruolo importante nella regolazione dell'ingresso virale per il virus SARS-CoV.2; inoltre, l'inibizione della biosintesi dell'N-glicano ha migliorato la proteolisi della proteina Spike. Ciò potrebbe ridurre la presentazione del dominio di legame al recettore o RBD sul virus, abbassando il legame al recettore per l'ACE2 e diminuendo l'ingresso del virus; rappresentando ciò un nuovo approcio per il trattamento della COVID-19 e le altre malattie correlate al coronavirus.[62]

Ruolo del HLA

I vari aplotipi HLA sono correlati con la gravità della malattia da COVID-19,[63] inoltre, l'HLA mostra ampi polimorfismi ed è cruciale per la risposta immunitaria agli antigeni virali. Alcuni aplotipi HLA potrebbero predisporre i pazienti COVID-19 a una risposta infiammatoria più accentuata. Questi aspetti impongono futuri studi di sequenziamento del DNA per comprendere meglio questi aspetti, ciò per guidare il trattamento e la gestione dei pazienti in clinica, ma anche per migliorare la produzione di vaccini efficaci e sicuri.[64]

L'HLA svolge un ruolo cruciale nella risposta immunitaria ai patogeni e nello sviluppo di malattie infettive, infatti, il sistema HLA influenza gli esiti clinici in molteplici malattie infettive, tra cui HIV e SARS nonché sulla gravità della COVID-19. Un potenziale contributo genetico alla minore incidenza di SARS-CoV-2 in Africa potrebbe essere la presenza di diversi alleli HLA in Africa rispetto ad altre regioni. L'aplotipo HLA-B * 1503 sembra essere prevalente in Africa occidentale e nella maggior parte dei paesi ad alto endemismo per la malaria.[65]

Esiste un ruolo confermato da notevole letteratura tra il sistema HLA e le patologie trombocitopeniche tra le quali va inquadrata la VITT o VIPIT; infatti è noto che nella trombocitopenia autoimmune, il sistema dell'HLA può provocare una risposta immunitaria contro le piastrine che si traduce nella degradazione delle piastrine nel sangue periferico e possibile sanguinamento nel paziente. Inoltre gli alleli HLA possono essere utilizzati come biomarcatori prognostici per i disturbi immunologici delle piastrine come ITP, TTP e HIT.[66] È stata documentata un'associazione tra HLA-DRB1 * 11 e altre malattie autoimmuni, tra cui la porpora trombotica trombocitopenica a esordio infantile (PTT), che è una microangiopatia trombotica molto rara di tipo pediatrico.[67]

 
Il peccato originale antigenico: Quando il corpo incontra per la prima volta un patogeno, egli produce degli anticorpi efficienti contro il suo antigene dominante (sfere grandi blu), riuscendo così ad estinguere l'infezione. Ma quando il patogeno si ripresenterà, stavolta con un nuovo antigene dominante (triangoli grandi rossi), il sistema immunitario continuerà a produrre anticorpi contro il vecchio antigene (stavolta recessivo) e non avvierà nessun processo cellulare volto a creare nuovi anticorpi contro il nuovo antigene dominante. Il risultato è l'inefficienza dei vecchi anticorpi contro il patogeno e pertanto una risposta immunitaria debole.

L'osservazione che in molte parti dell'Africa sono stati segnalati meno casi di COVID-19 del previsto, con tassi di mortalità inferiori ha fatto supporre che il forte carico di malattie infettive endemiche nell'Africa subsahariana e le continue epidemie di febbre di Lassa ed Ebola in Nigeria e Congo, suggeriscono una risposta imprevedibile e insolita alla COVID-19.[65] Le variazioni molecolari e genetiche associate alla malaria (p. Es., nell'ACE2) potrebbero svolgere un ruolo protettivo contro l'infezione da coronavirus.[68]

Secondo un'ipotesi, detta del peccato originale antigenico (OAS dall'inglese Original antigenic sin), viene rilevato che gli antigeni HLA e il fenomeno OAS potrebbero essere determinanti importanti per la diffusione epidemica dell'infezione e della vaccinazione contro il SARS-CoV-2. Questo fenomeno è in ossequio ad un paradosso che ben descrive i modelli di risposta anticorpale alla vaccinazione antinfluenzale. Questo fenomeno è passato alla storia come l'«effetto Hoskins» classico esempio di OAS. Esso si riferisce alla propensione del sistema immunitario umano ad utilizzare la memoria immunologica piuttosto che ricreare nuovi anticorpi in seguito ad una seconda esposizione al patogeno, anche se con caratteristiche diverse da quello originario. Questo paradosso o OAS è stata segnalata non solo in relazione al virus dell'influenza, ma anche al virus dengue e al virus dell'immunodeficienza umana (HIV). In altri termini una risposta immunitaria inefficace contro il virus mutato, a causa dell'OAS, comporterebbe una grande quantità di anticorpi cross-reattivi sub-neutralizzanti, che aumentano l'infiammazione e possono paradossalmente facilitare l'ingresso del virus nelle cellule ospiti, ad esempio macrofagi, complemento mediato o cristallizzabile tramite frammento (Fc) recettori.[69]

La presenza OAS rende più complessa la creazioni di vaccini efficaci, in particolare le strategie di ricerca devono cercare di massimizzare gli anticorpi contro gli epitopi conservati e indurre un'immunità ampiamente protettiva contro più ceppi. Eventualmente anche utilizzando un vaccino adiuvante che comportando una maggiore reazione cellulare produrrà maggiori benefici per la protezione dell'ospite.[70]

Fattori di rischio

La pillola anticoncezionale orale non è stata collegata ad un maggiore rischio di trombosi indotta dal vaccino.[36]

Inoltre, secondo il direttore esecutivo dell'EMA Emer Cooke, «allo stato attuale (aprile 2021) non è noto nessun fattore di rischio specifico capace di determinare questa rara sindrome. Così come non è possibile individuare alcun legame tra il rischio della VIPIT con l'età o il sesso, anche se la maggior parte dei casi si è verificata in giovani donne».[36]

Clinica

Esami di laboratorio e strumentali

Non è stata identificata alcuna evidenza di trombofilia o precipitanti causali, mentre, il test per gli anticorpi contro il fattore piastrinico 4 (PF4) è stato positivo.[13]

(inglese)
«...the development of pathologic platelet-activating anti-PF4 antibodies, unrelated to the use of heparin therapy, could be associated with vaccination against SARS-CoV-2.»
(italiano)
«.... lo sviluppo di anticorpi anti-PF4 attivanti le piastrine patologiche, non correlati all'uso della terapia con eparina, potrebbe essere associato alla vaccinazione contro SARS-CoV-2.»

(Marie Scully, MD, et al., Dipartimento di Ematologia, University College London Hospitals[13])

  • titolo di anticorpi anti-fattore piastrinico 4 (PF4), eseguito mediante saggi di immunoassorbimento enzimatico (ELISA).[13][71][72]
  • livelli sierici di anticorpi contro gli antigeni SARS-CoV-2, inclusa la proteina spike, il dominio di legame del recettore (RBD) e la proteina nucleocapsidica.[13]
  • D-dimero (molto elevato[13] molto più alto di quanto ci si aspetterebbe in pazienti con tromboembolia venosa acuta, tipicamente osservati in pazienti con cancro).[13][73][74]
  • fibrinogeno basso o normale[13]

Da differenziare con
La coagulopatia indotta da COVID-19 (CIC) si riscontra comunemente alla presentazione, manifestata da un notevole aumento dei prodotti di divisione del D-dimero e della fibrina, ma con modesta o nessuna variazione del tempo di tromboplastina parziale attivata e del tempo di protrombina.[3]

  • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT)
  • Tempo di protrombina (PT)
  • Fibrinogeno
  • Conta piastrinica
  • Prodotti scissi di fibrina (FSP)
  • D-dimero

Diagnosi differenziale

Per una corretta diagnosi di VIPIT o VITT vanno anche escluse, come causa di trombocitopenia e/o trombosi, le microangiopatie trombotiche come la porpora trombotico-trombocitopenica immunitaria o la sindrome emolitico-uremica atipica, la sindrome da anticorpi antifosfolipidi, l'emoglobinuria parossistica notturna e le altre malattie ematologiche.[1]

Diagnosi precoce

Secondo il Public Health England (PHE) circa 4 persone sviluppano questa condizione per ogni milione di dosi di vaccino AZ somministrate; pertanto benché gli effetti collaterali gravi sono molto rari, se si verifica uno dei seguenti sintomi (da circa 4 giorni a 4 settimane dopo la vaccinazione), va consultato urgentemente un medico:[75]

  1. Un nuovo e forte mal di testa che non è aiutato dai soliti antidolorifici o che tende a peggiorare.
  2. Un mal di testa che sembra peggiorare quando ci si sdraia o ci si china.
  3. Un insolito mal di testa che può essere accompagnato da:
  • Visione offuscata, nausea e vomito.
  • Difficoltà con il tuo discorso.
  • Debolezza, sonnolenza o convulsioni.
  • Lividi o sanguinamento nuovi e inspiegabili.
  • Mancanza di respiro, dolore toracico, gonfiore alle gambe o dolore addominale persistente.

Al contrario sono comuni o molto comuni: il dolore al braccio, la sensazione di stanchezza, il mal di testa, i dolori generali, i sintomi simil-influenzali.[75]

(inglese)
«People should accept vaccination when it is offered but seek medical advice if they develop the symptoms listed by Public Health England»
(italiano)
«Le persone dovrebbero accettare la vaccinazione quando viene offerta, ma consultare un medico se sviluppano i sintomi (sopra) elencati dal Public Health England.»

(Public Health England[75])

Trattamento

Secondo un documento pubblicato il 12 aprile da unosh.org; il trattamento di VIPIT sospetto o confermato richiede la consultazione di un ematologo specializzato. Tuttavia, vanno tenuti presenti i seguenti principi per il corretto trattamento di tali pazienti:[76]

  1. Non somministrare eparina
  2. Evitare le trasfusioni di piastrine
  3. Consultare un ematologo (di persona, virtualmente, per telefono)
  4. Somministrare immunoglobuline endovenose 1 g / kg al giorno per 2 giorni in caso di coaguli gravi o pericolosi per la vita, se a disposizione. Ulteriori IVIG possono richiedere il bilanciamento del sanguinamento e del rischio trombotico
  5. Utilizzare anticoagulanti di prima linea: inibitori diretti orali anti-Xa (ad es. Rivaroxaban, apixaban, edoxaban)

Nei pazienti con HIT o VIPIT autoimmune confermata e trombosi critiche come la trombosi della vena sinusale o splancnica, il meccanismo patogeno protrombotico può molto probabilmente essere interrotto dalla somministrazione di immunoglobuline endovenose ad alto dosaggio, ad esempio a una dose di 1 g/kg di peso corporeo al giorno per 2 giorni consecutivi,[77][78] anche se le eparine sono sconsigliate nella HIT nella VIPIT.[1]

La profilassi tromboembolica in occasione della somministrazione di vaccino AstraZeneca non è indicata, mentre i soggetti che assumono anticoagulanti orali, per la profilassi della fibrillazione atriale o tromboembolia venosa, non devono interrompere gli stessi in caso di vaccinazione.[1]

Allo stato delle conoscenze (aprile 2021) l'eparina a basso peso molecolare o il fondaparinux potrebbero favorire la produzione di anticorpi attivatori delle piastrine pertanto non sono indicate; mentre il rivaroxaban o l'apixaban[1] argatroban, danaparoid, o anticoagulanti orali diretti possono essere utili in off-label.

Sul British Medical Journal (Online), il 13 aprile 2021, sono state pubblicate da parte del The Royal College of Emergency Medicine, della the Society for Acute Medicine e del the Royal College of Physicians le raccomandazioni da seguire quando si sospetta un caso di VITT o VIPIT.[79] Viene raccomandato, per chiunque abbia una sospetta VITT (confermata con una conta delle piastrine inferiore a 150 × 10 9 / L. e con basso fibrinogeno D-dimero> 2.000), di ricevere immediatamente immunoglobuline per via endovenosa e anticoagulanti, evitando terapie a base di eparina ed evitando anche le trasfusioni di piastrine.[80] Inoltre, per una corretta diagnosi nei pazienti con sospetta VITT e sintomi di cefalea questi devono essere sottoposti a imaging venoso cerebrale con tomografia computerizzata o venografia a risonanza magnetica.[80]

Uno studio indicherebbe che fostamatinib o acalabrutinib, attivi rispettivamente sulle tirosin-chinasi syk e btk, possono essere efficaci non solo nel limitare la risposta infiammatoria, ma anche nel ridurre la trombosi mediata dalle piastrine.[49] Una ricerca indicherebbe l'utilità del losartan, un bloccante del recettore AT1, nel ridurre la diminuzione del flusso sanguigno cerebrale e renale che si osserva nell'infezione da SARS-CoV-2 insieme ad una sovraregolazione del fattore di von Willebrand (vWF), eventi questi che possono promuovere la coagulazione micro-vascolare.[81][82] Questa circostanza spiegherebbe i danni cerebrali, riscontrati anche nei Long COVID, dovuti ad un danno persistente del circolo cerebrale.[83]

Note

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Bibliografia

Voci correlate

Collegamenti esterni

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