La famiglia dei geni MHC di classe I appartiene al complesso maggiore di istocompatibilità e codifica per un'importante categoria di proteine di espressione quasi ubiquitaria nell'organismo(fanno eccezione i globuli rossi,le piastrine e in generale le cellule che non hanno nucleo).Nelle cellule muscolari,negli spermatozoi, nel tessuto nervoso e nelle ghiandole endocrine sono comunque poco espressi.Tali proteine sono coinvolte nel riconoscimento di cellule che si comportano in modo anomalo (tumorali,cellule infettate da virus,apoptotiche o danneggiate...) e nell'"educazione" delle cellule del sistema immunitario specifico. Sono espresse sulla membrana plasmatica in codominanza tra tutti gli alleli codificati dal genoma di quel determinato organismo e sono molto polimorfici. La loro trascrizione è finemente regolata dalle varie citochine e dallo stato generale della cellula esprimente. Sono sempre espresse assieme alla beta 2 microglobulina

Struttura

Tali proteine sono costituite da 3 domini di tipo immunoglobulinico uniti fra loro e nei 2 domini apicali è situata la tasca che ospita i peptidi antigenici estratti dall'interno della cellula (infatti l'MHC di classe 1 serve a "far vedere" al sistema immunitario anomalie nel proteoma cellulare). La tasca ha come base la parte a foglietto beta dei 2 domini apicali e lateralmente ha 2 alfa eliche. Sono queste parti della molecola a presentare maggiore polimorfismo fra i diversi alleli, polimorfismi che la selezione naturale ha favorito nei millenni in quanto alcuni di questi facilitavano il riconoscimento di determinati agenti patogeni. Nella loro tasca possono presentare peptidi di 8-10 aminoacidi in quanto la tasca è chiusa agli estremi (al contrario dell'MHC-II). Inoltre per funzionare tali proteine sono glicosilate. La tasca quindi è strutturata per interagire con il recettore dei linfociti T tramite la sua parte centrale specifica per l'antigene in questione e le 2 parti più laterali specifiche per l'allele HLA presentante (da qui la possibilità per il sistema immunitario di rigettare i trapianti eterologhi)

Sintesi e presentazione degli antigeni

La molecola viene sintetizzata dai ribosomi che giacciono nel reticolo endoplasmatico rugoso (ER: Endoplasmic Reticule) e quindi "nasce" all'interno del lume di tale reticolo.Intanto nel citoplasma il proteasoma frammenta le proteine invecchiate della cellula in piccoli peptidi che vengono quindi portati nel ER dal dimero di proteine TAP (Transporter of Antigenic Peptides. Costituito dai monomeri 1 e 2. formano un canale nella membrana dell'ER. I loro geni sono situati tra i geni dell' MHC). Questi peptidi quindi una volta arrivati vanno ad occupare la tasca del complesso in sintesi che ora ha il via libera per essere esocitato alla membrana plasmatica. Prima che ciò avvengo però il segnale inibitorio al rilascio e il folding della molecola è garantito da varie proteine cheperone:la Tapasina e la calreticulina. La calnexina invece occupa lo spazio della beta 2 miroglobulina fino al suo arrivo. Anche i geni di molte di queste proteine sono posizionati nel blocco MHC.Inoltre la sintesi nell'ER necessita di alcune sequenze chiamate leader per essere indirizzata in tale comparto. L'HLA-E è una molecola del complesso MHC che ingloba questi particolari peptidi e li porta in membrana. Se non ci sono peptidi di sequenze leader l'HLA-E non può essere esposto e questo è alla base del riconoscimento del missing self ( detto anche se stesso perduto) da parte delle cellule NK) operato da molte cellule infettate o tumorali per evitare di essere distrutte

Peptidi ed Epitopi

Gli epitopi sono i determinanti antigenici esposti sulla superficie cellulare. Ma com'è facile intuire non tutti i peptidi prodotti dal proteasoma hanno la stessa probabilità di essere esposti. questo per alcuni motivi:

  • differente quantità di proteine nelle cellule

(una proteina molto espressa ha maggiore probabilità di essere esposta. I virus infatti esprimono le loro proteine costitutive spesso solo quando sono pronti ad abbandonare la cellula)

  • differente presenza del peptide assoluta fra le varie proteine
  • quantità di MHC-I totale disponibile
  • Polimorfismo dei geni HLA che favoriscono alcuni peptidi piuttosto che altri
  • Polimorfismo dei geni TAP
  • Stato del proteasoma (vedi immunoproteasoma) e suoi geni
  • differente stato di "usura" fra le proteine cellulari

Il principale effetto collaterale di tutto questo è il fatto che alcuni peptidi self normalmente non sono espressi. Ma se dopo la nascita, a seguito di alterazioni spesso non ben identificate, questo avviene gli stessi possono essere identificati come estranei e scatenare una malattia autoimmune (è una delle ipotesi di genesi proposta per queste patologie).

Riferimenti