Metotrexato

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{{Farmaco | nome_IUPAC = Acido (2S)-2-[(4-{[(2,4-diammino-7,8-diidropteridin-6-il)metil](metil)ammino}fenil)formamido] pentanedioico | immagine = Methotrexate 1u72.svg | dimensione_immagine = 200px | immagine2 = Methotrexate-3D-balls-1U72.png | dimensione_immagine2 = 200px | numero_CAS = 59052 | prefisso_ATC = L01 | suffisso_ATC = BA01 | PubChem = | DrugBank = | formula = C₂₀H₂₂N₈O₅ | massa_molecolare = 454,44 g/mol | smiles = | sinonimi = | densità = | punto_di_fusione = | punto_di_ebollizione = | solubilità = | potere_rotatorio = | entalpia_standard_combustione = | biodisponibilità = 17–90% | legame proteico = | metabolismo = epatico | emivita = 3–15 ore (dipende dalla dose) | escrezione = renale 48–100% | categoria = | teratogenesi = altamente teratogenico | fascia = | dispensazione = | somministrazione =orale, endovenosa, intramuscolare, sottocutanea, intratecale }}

Il metotrexato è un antagonista della sintesi dell'acido folico che influenza la risposta immunitaria dell’individuo, per la sua specialità viene utilizzato soprattutto in caso di psoriasi grave^[1].

Meccanismo di Azione

Il Metotrexato inibisce in modo competitivo e reversibile la diidrofolato reduttasi (DHFR), un enzima che partecipa alla sintesi del tetraidrofolato^[2]. L'affinità di metotrexato per DHFR è circa mille volte quella di folato per DHFR. La riduttasi di diidrofolato catalizza la conversione di diidrofolate al tetraidrofolato attivo. L'acido folico è necessario per la sintesi del nucleosideo [timidina], richiesto per la sintesi del DNA. Inoltre, il folato è necessario per la sintesi delle basi puriniche, in modo che tutta la sintesi di basi puriniche sarà inibita. Il Metotrexato, quindi, inibisce la sintesi di DNA, di RNA, di thimidilati e di proteine.

Il Metotrexato agisce specificamente durante la sintesi del RNA e del DNA ed è così citotossico durante la fase S del ciclo delle cellule. Logicamente, quindi, ha un maggior effetto tossico sulle cellule con alte tasse di divisione (ad esempio le cellule maligne, e della mucosa orale ed intestinale), che replicano più frequentemente il loro DNA. Il Metotrexato inibisce così lo sviluppo e la proliferazione anche di queste cellule non-cancerose, causando gli effetti indesiderati elencati sotto.

Dosi più basse di metotrexato hanno dimostrato di essere molto efficaci contro l'artrite reumatoide, la malattia di Crohn e la psoriasi^[2]. In questi casi, l'inibizione della diidrofolato riduttasi (DHFR) non è probabilmente il meccanismo principale, ma piuttosto l'inibizione di enzimi del metabolismo delle basi puriniche, causando l'accumulazione di adenosina, o l'inibizione dell'attivazione della cellula T e la soppressione dell'espressione della molecola di adesione intercellulare dalle cellule T.

Indicazioni

Oltre nel caso della psoriasi viene utilizzato anche in oncologia (contro alcune forme tumorali), morbo di Crohn e artrite reumatoide^[3].

Controindicazioni

Da evitare in caso di: insufficienza renale, colite ulcerosa, ulcera peptica, stomatite ulcerosa.

Dosaggi

Artrite reumatoide 7,5 mg 1 volta alla settimana (dose massima 20 mg)^[1]
Morbo di Crohn, 25 mg 1 volta alla settimana^[4]
Leucemia, 15 mg/m2 1 volta alla settimana
Psoriasi, 10-25 mg 1 volta alla settimana

Effetti indesiderati

Fra gli effetti indesiderati si riscontrano: anoressia, diarrea, megacolon tossico, orticaria, sonnolenza, rash cutaneo, sindrome di Stevens-Johnson, ecchimosi, fibrosi polmonare^[2] e cefalea^[5]. Da notare che vista la sua alta tossicità le dosi sono da prendere una volta alla settimana

Note

^ ^a ^b Brunton, Lazo, Parker, Goodman & Gilman - Le basi farmacologiche della terapia 11/ed, McGraw Hill, 2006, ISBN 788838639111.
^ ^a ^b ^c Bertram G. Katzung, Farmacologia generale e clinica, Padova, Piccin, 2006, ISBN 88-299-1804-0.
^ Harrison, Principi di Medicina Interna (il manuale - 16a edizione), New York - Milano, McGraw-Hill, 2006, ISBN 88-386-2459-3.
^ Harrison, Principi di Medicina Interna (il manuale - 16a edizione), New York - Milano, McGraw-Hill, 2006, ISBN 88-386-2459-3.
^ http://www.drugs.com/sfx/methotrexate-side-effects.html