Cobalamina
La cobalamina (o vitamina B12) venne isolata e caratterizzata a seguito di una serie di ricerche in merito all'anemia perniciosa. Nel 1926 si scoprì che nel fegato vi è un fattore capace di curare tale patologia ed esso venne isolato e cristallizzato nel 1948. La struttura della vitamina B12 venne chiarita nel 1956.
Caratteristiche chimiche
La vitamina B12 è una sostanza di colore rosso, cristallina, igroscopica, fotosensibile ed altamente solubile in acqua; è formata da un anello corrinico (composto da 4 anelli pirrolici e tre ponti metinici) con al centro un atomo di cobalto coordinato da quattro atomi di azoto. Il cobalto presenta, inoltre, due legami di coordinazione perpendicolari rispetto al piano dell'anello. Il primo di essi si stabilisce con una molecola di 5,6 dimetilbenzimidazolo legata, a sua volta, ad un ribosio 3-fosfato. Il secondo legame si stabilisce con diversi gruppi (R) i quali possono essere:
- cianidrico -CN (cianocobalamina)
- ossidrilico -OH (idrossicobalamina)
- metile -CH3 (metilcobalamina)
- 5-deossiadenosile (5'-deossiadenosilcobalamina).
Le forme metabolicamente attive sono la metil- e la 5'-deossiadenosilcobalamina. La cianocobalamina è un artefatto che si forma durante i processi di estrazione in quanto si utilizza la papaina, proteasi che viene attivata dall'aggiunta di CN-. L'idrossicobalamina è la forma naturale con cui la vitamina viene di solito assunta.
Nello stomaco, l'ambiente acido e la pepsina staccano la cobalamina dalle proteine cui si trova associata ed essa, poi, si lega alla cobalofillina, proteina che viene secreta nella saliva. Nel duodeno, l'azione delle proteasi provenienti dal pancreas determina la degradazione della cobalofillina e la cobalamina, aiutata dall'ambiente alcalino, si lega ad una glicoproteina che viene rilasciata dalle cellule parietali dello stomaco: il fattore intrinseco.
Il complesso vitamina-fattore intrinseco viene riconosciuto da uno specifico recettore, situato sugli enterociti dell'ileo, che lega il tutto e, tramite un processo di endocitosi, ne permette il trasporto all'interno della cellula. La vescicola così formata raggiunge la parte opposta dell'enterocita e, fondendosi con la membrana basolaterale, libera il tutto all'esterno. Durante questo processo, la cobalamina si stacca dal fattore intrinseco (forse per azione delle vescicole lisosomiali) ed una volta all'esterno viene legata da due proteine di trasporto che portano la vitamina ai tessuti: la transcobalamina I e la transcobalamina II. Il complesso che si forma con tali proteine viene riconosciuto da un recettore specifico che permette l'ingresso della vitamina nelle cellule, ancora una volta per endocitosi.
L'atomo di cobalto (un elemento altrimenti estremamente tossico per l'organismo) nell'idrossicobalamina si trova nello stato di ossidazione +3. Per formare la forma attiva, interviene una flavoproteina reduttasi, utilizzante NADH, che riduce il cobalto prima a +2 e poi a +1. Sotto questo stato di ossidazione il cobalto si può legare al C5 di una molecola di ATP, spiazzandone i tre gruppi fosfato, e dare origine alla 5-deossiadenosilcobalamina.
Sotto forma di deossiadenosilcobalamina, la vitamina B12 interviene in due processi:
- conversione di metilmalonil-CoA in succinil-CoA tramite l'enzima metilmalonil-CoA mutasi
- sintesi dei 2-desossiribonucleotidi.
Sotto forma di metilcobalamina interviene in questa reazione:
- conversione di omocisteina in metionina tramite l'enzima omocisteina metiltrasferasi e l'ausilio del metiltetraidrofolato.
È interessante notare che questa reazione è una delle poche in cui vengono in contatto la vitamina B12 e l'acido folico. Se tale reazione non avviene si blocca la trasformazione di metiltetraidrofolato in tetraidrofolato, con conseguente accumulo del primo composto. La diminuzione del tetraidrofolato e del suo derivato metilentetraidrofolato determina un blocco degli enzimi che necessitano di questi due composti. Ciò comporta una disfunzione delle vie metaboliche producenti purine e desossitimidina monofosfato.
Poiché le reazioni interessate dalla 5-deossiadenosilcobalamina intervengono nel metabolismo degli acidi grassi si ritiene che un loro blocco possa interessare soprattutto le membrane neuronali e questo spiegherebbe il coinvolgimento neurologico molto frequente in caso di carenza di vitamina B12.
Avvertenze
Diagnosi differenziale: l’anemia megaloblastica indotta dalla carenza di vitamina B12 può essere causata anche da un deficit di acido folico. Accertare la causa scatenante l’anemia megaloblastica per evitare il rischio di una progressione irreversibilità dei sintomi neurologici associati alla carenza di vitamina B12, ma non di acido folico (la somministrazione di 0,1 mg/die di acido folico induce remissione dei sintomi di anemia nei pazienti con deficit di vitamina B12 e viceversa 10 mcg/die di vitamina B12 in pazienti con deficit di acido folico). In acuni casi la supplementazione con dosi elevate di acido folico invece di migliorare i sintomi clinici dell’anemia ha causato un loro peggioramento [1]: negli alimenti e negli integratori la dose di acido folico non dovrebbe eccedere la quantità di 1000 mcg/die [2]. Altre cause possibili di macrocitosi (globuli rossi più grandi del normale, che si ritrovano anche come elemento caratterizzante nell’anemia megaloblastica) comprendono alcolismo, cirrosi epatica, ipotiroidismo, sindromi mielodisplastiche, anemia aplastica, iatrogena (farmaci citotossici antivirali e antineoplastici), gravidanza [3].
Monitoraggio livelli di vitamina B12: controllare i livelli sierici di vitamina B12 dopo un mese dall’inizio del trattamento e in caso di ogni variazione, quindi ad intervalli di 3-6 mesi. Livelli di vitamina B12 inferiori a 200 pg/ml sono considerati indicativi di un deficit della vitamina. Anche i livelli di omocisteina e di acido metilmalonico possono essere indicativi di ipovitaminosi da B12. L’omocisteina aumenta in caso di bassi livelli di B12 (> 13 micromoli/L), ma poichè risente anche di altri fattori (vitamina B6 e acido folico) è un marker poco specifico. L’acido metilmalonico è un marker più specifico perchè la sua conversione ad acetilCoA dipende direttamente dalla vitamina B12: in caso di carenza della vitamina i livelli sierici di acido metilmalonico aumentano (> 0,4 micromoli/L) [4].
Pazienti anziani: circa il 10-30% dei pazienti anziani presenta atrofia gastrica di vario grado che potrebbe influenzare l’assorbimento intestinale della vitamina B12. In presenza di deficit di vitamina B12, ricorrere alla supplementazione con integratori che, diversamente dagli alimenti, contengono la vitamina B12 (cianocobalamina) in forma libera, non legata alle proteine, quindi pronta per essere assimilata [3].
Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD): la vitamina B12, sotto forma di idrossicobalamina, è stata associata a crisi emolitiche in pazienti affetti da deficit di G6PD. Il deficit di G6PD è una malattia genetica, a trasmissione recessiva legata al cromosoma X. I pazienti che mancano dell’enzima vanno incontro a crisi emolitiche ripetute. Sono state identificate diverse varianti della malattia e nei casi più gravi le crisi emolitiche si verificano anche in assenza di fattori scatenanti [3].
Uremia, infezioni, cloramfenicolo, deficit di ferro o di acido folico: possono occultare o impedire la risposta farmacologica al trattamento con vitamina B12. In caso di infezioni a livello intestinale, la quantità eccessiva di batteri potrebbe ridurre l’assorbimento della vitamina B12 tramite legame con la vitamina stessa [3].
Contraccettivi orali: le pazienti che fanno uso di contraccettivi orali potrebbero manifestare un abbassamento dei livelli plasmatici di vitamina B12 (278 vs 429 ng/ml rispettivamente donne che usano o non usano contraccettivi orali) [5]. Nelle donne in buona salute comunque l’uso dei contraccetivi orali non rende necessaria la supplementazione di vitamina B12 [6].
Ipokaliemia, trombocitosi: durante la normalizzazione dell’eritropoiesi in pazienti con grave anemia macrocitica megaloblastica in seguito a terapia con vitamina B12 potrebbe aumentare il rischio di ipokaliemia e trombocitosi (in particolare nelle prime 24 ore dall’inizio della terapia con vitamina B12), pertanto si raccomanda di monitorare i livelli plasmatici di potassio e delle piastrine [3].
Policitemia vera: poichè la carenza di vitamina B12 può mascherare i segni clinici di policitemia vera, la terapia con cianocobalamina può rendere manifesta la malattia [3].
Rinite allergica, infezioni delle alte vie respiratorie: poichè i dati di letteratura relativi all’efficacia della somministrazione intranasale di vitamina B12 in pazienti con rinite allergica o infezioni delle alte vie respiratorie sono limitati, preferire un’altra via di somministrazione della vitamina in presenza di queste patologie [3].
Malattia tiroidea autoimmune (AITD): i pazienti con tiroidite autoimmune presentano un rischio aumentato di sviluppare anemia perniciosa (anemia causata da ridotto assorbimento di vitamina B12) rispetto alla popolazione in generale. In uno studio clinico la prevalenza di anemia perniciosa, nei pazienti con bassi livelli di vitamina B12 (</= 133 pmol/L) e alti livelli di gastrina, è risultata pari al 31% [7].
Neoplasia gastrica: i pazienti affetti da anemia perniciosa hanno un rischio triplice di andare incontro a carcinoma allo stomaco. L’anemia perniciosa è riconosciuta essere un fattore di rischio di carcinoma gastrico insieme a infezione da H. pylori, fattori dietetici (es. comsumo di quantità elevate di cibi sotto sale), fumo e pregressa gastrectomia parziale [8]. Effettuare una valutazione endoscopica iniziale, da ripetere solo in presenza di sintomi e/o anomalie istologiche (displasia) (l’impiego dell’indagine endoscopica come screening è oggetto di dibattito) [3].
Patologie infiammatorie intestinali (es. celiachia, malattia di Crohn): i pazienti che presentano infiammazione diffusa cronica della mucosa intestinale possono andare incontro ad una riduzione dell’assorbimento della vitamina B12 con perdita progressiva delle scorte epatiche della vitamina. In questi pazienti una lieve alterazione della funzione cognitiva potrebbero rappresentare, sul lungo perodo, l’unico sintomo della patologia infiammatoria intestinale, prima della comparsa di anemia megaloblastica [3].
Resezione chirurgica gastrointestinale: i pazienti sottoposti a resezione chirurgica gastrica o del piccolo intestino devono essere monitorati attentamente, successivamente all’intervento, per verificare i livelli di vitamina B12 ed eventualmente procedere alla somministrazione di integratori vitaminici [3].
Anomalie gastriche associate ad anemia perniciosa: nei pazienti con anemia perniciosa si può verificare aumento dei livelli di gastrina (16,5% dei casi), riduzione del pepsinogeno I (22% dei casi), acloridia (29% dei casi) e presenza di anticorpi verso le cellule parietali gastriche (23% dei casi) [9]. I livelli di gastrina spesso sono elevati (> 1000 pg/ml) per mancato controllo da parte dell’acido cloridrico, la cui produzione nello stomaco risulta ridotta/assente per atrofia gastrica [3].
Dieta vegetariana: le persone che seguono diete vegetariane con abolizione completa di carne, pesce, uova e latte devono assumere integratori contenenti vitamina B12 o alimenti addizionati (cereali arricchiti con vitamina B12) per evitare di sviluppare una ipovitaminosi. I bambini allattati da donne che seguono una dieta vegetariana stretta (es. dieta “vegana“) sono particolarmente a rischio di andare incontro a carenza di vitamina B12 entro pochi mesi dalla nascita con conseguenze severe sullo sviluppo fisico e neurologico [10] [11].
Gravidanza: la vitamina B12 è una vitamina essenziale e durante la gravidanza il suo fabbisogno aumenta. I livelli di assunzione giornaliera di vitamina B12 passano da 2 mcg/die a 2,2 mcg/die (livelli raccomandati di nutrienti definiti dalla Società Italiana di Nutrizione Umana). Se ne raccomanda pertanto un adeguato apporto [3].
Allattamento: la concentrazione di vitamina B12 nel latte materno è sovrapponibile alla concentrazione ematica [3].
Integratori energetici: la supplementazione con vitamina B12 non è risultata potenziare le performance fisiche in soggetti con adeguato apporto dietetico di vitamina [12].
Fonti alimentari
La vitamina B12 viene sintetizzata, in natura, solo da alcune specie di batteri ed in alcune alghe. Nell'intestino umano esistono batteri sintetizzanti cobalamina ma sono situati in zone dove il fattore intrinseco non arriva per cui l'assorbimento di quest'ultima è piuttosto scarso. Le fonti di vitamina B12 sono quelle soprattutto di origine animale, in particolare a livello del fegato. In genere gli alimenti di origine vegetale non contengono cobalamina, tranne nel caso dei semi di girasole, germogli (come quelli di alfalfa, detta anche erba medica) o altri alimenti che abbiano subito una contaminazione microbica (come il Tempeh). Le alghe sono spesso contaminate da microbi per cui la loro assunzione può essere fonte di cobalamina anche se è da tenere presente che la specie spirulina, alga unicellulare molto comune, produce una forma di cobalamina non utilizzabile dall'uomo.
Carenza
Stati di carenza di vitamina B12 si verificano per lo più a seguito di processi patologici interessanti le cellule parietali dello stomaco o per resezione delle parti di quest'organo che secernono fattore intrinseco (cardias e fondo). A rischio di stati carenziali sono anche le diete vegane in cui non si utilizzano integratori specifici o cibi fortificati[13]. Poiché le riserve dell'organismo di vitamina B12 sono ampie e circa l'80% di quella che viene escreta giornalmente con la bile viene riassorbita dal circolo enteroepatico, ne consegue che passa molto tempo prima che compaiano le alterazioni dovute alla carenza di cobalamina.
Il deficit di cobalamina provoca la comparsa di anemia perniciosa, malattia caratterizzata da: anemia megaloblastica e disturbi del sistema nervoso. È sempre importante, in questi casi, valutare la concentrazione di cobalamina ed acido folico in quanto anche la carenza di quest'ultimo provoca un quadro di anemia megaloblastica senza, però, interessamento nervoso. L'aggiunta di acido folico in una situazione di anemia perniciosa migliora il quadro anemico ma non ha nessun effetto sui disturbi del sistema nervoso che, anzi, continuano a peggiorare.
È stato visto che l'assunzione di alte quantità di vitamina C (>1 g) possono, col tempo, generare stati carenziali di cobalamina. Ciò avviene in quanto, in alte dosi, la vitamina C, in presenza di ferro, si può comportare da ossidante e formare radicali liberi che danneggiano la cobalamina ed il fattore intrinseco.
Tossicità
Si ritiene che vi possa essere qualche rischio di tossicità a seguito dell'assunzione di quantità di cobalamina superiori ai 200 μg.
Note
- ^ Johnson M.A., Nutr. Rev., 2007, 65, 451
- ^ Institute of Medicine, Food and Nutrition Board - Dietary Reference Intake, 1998, Washington DC, National Accademy Press
- ^ a b c d e f g h i j k l m Pharmamedix: Vitamina B12 http://www.pharmamedix.com/principiovoce.php?pa=Vitamina+B12+%28Cobalamina%29&vo=Avvertenze
- ^ Klee G.G., Clin. Chem., 2000, 46, 1277
- ^ Lussana F. et al., Thromb. Res., 2003, 112 (1-2), 37
- ^ Mooij P.N. et al., Contraception 1991, 44 (3), 277
- ^ Ness-Abramof R. et al., Am. J. Med. Sci., 2006, 332 (3), 119
- ^ Krejs G.J., Dig. Dis., 2010, 28 (4-5), 600
- ^ Juncà J. et al., Eur. J. haematol., 2006, 77 (6), 518
- ^ Kaiser L., Allen L.H., J. Am. Diet. Assoc., 2008, 108, 553
- ^ Von Schenck U. et al., Arch. Dis. Childhood, 1997, 77, 137
- ^ Lukaski H.C., Nutrition, 2004, 20, 632
- ^ (EN) Position of the American Dietetic Association: Vegetarian Diets. Journal of the American Dietetic Association, July 2009; Volume 109: Pages 1266-1282. (IT) Traduzione a cura di Luciana Baroni.
Bibliografia
- Aldo Mariani Costantini, Carlo Cannella, Giovanni Tomassi. Fondamenti di Nutrizione Umana. Il Pensiero Scientifico Editore.
