Finasteride
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La Finasteride è un farmaco di sintesi basato su una molecola azosteroidea, che agisce negli uomini inibendo l'enzima della 5-alfa reduttasi di tipo II. La Finasteride è utilizzata per il trattamento dell'ipertrofia prostatica benigna, del cancro alla prostata e dell'alopecia androgenetica.
Prodotta dalla Merck, è stata introdotta negli Stati Uniti nel 1992 con il nome di Proscar (Finasteride 5 mg) per il trattamento dell'ipertrofia prostatica e nel 1997 con il nome di Propecia (finasteride 1 mg) per il trattamento dell'alopecia androgenetica. In Italia la vendita di Proscar è stata autorizzata nel 1997.[1] e quella di Propecia nel 1999. [2]
Avvertenze
Donne in età fertile - gravidanza: la finasteride inibisce la conversione del testosterone in diidrotestosterone (DHT) e se assunta durante la gravidanza, può causare malformazioni ai genitali esterni del feto maschio. Donne potenzialmente fertili o in gravidanza dovrebbero evitare di maneggiare compresse rotte di finasteride. La finasteride viene escreta in piccole quantità anche nel liquido seminale; non è noto se l’esposizione al farmaco rappresenta un rischio per il feto di sesso maschile, pertanto si raccomanda l’impiego del profilattico. La FDA ha inserito la finasteride in classe X per l’impiego in gravidanza. Tale classe comprende i farmaci i cui studi hanno evidenziato lo sviluppo di anomalie fetali sia nell’animale che nell’uomo e i farmaci che, in base all’esperienza sull’uomo, aumentano il rischio di anomalie fetali. I farmaci appartenenti alla classe X sono controindicati in donne che sono o che potrebbero essere in gravidanza, poichè i rischi derivanti dall’uso del farmaco sono maggiori dei possibili benefici [3].
Carcinoma mammario negli uomini: la terapia con finasteride sembra aumentare il rischio di incidenza di tumore al seno negli uomini. Il rapporto pubblicato dall’agenzia regolatoria inglese (MHRA) nel 2009 ha riportato alcune segnalazioni di carcinoma mammario (50 casi in seguito a trattamento con finasteride 5 mg da aprile 1992 a novembre 2009, 3 casi con finasteride 1 mg da settembre 1997 a novembre 2009) [4]. Nel corso degli studi clinici è stato rilevato un aumento statisticamente non significativo dell’incidenza di tumore al seno in uomini in terapia con finasteride (su 100.000 pazienti, 7-8 casi di carcinoma mammario vs 3-8 tra i controlli) [5].
Allattamento: non è noto se la finasteride viene escreta nel latte materno, pertanto si sconsiglia l’assunzione del farmaco durante l’allattamento [3].
Insufficienza epatica: somministrare con cautela a pazienti affetti da insufficienza epatica, poichè in tali pazienti aumenta l’esposizione al farmaco per riduzione del metabolismo [3].
Pazienti in età pediatrica: non sono disponibili studi clinici relativi all’impiego di finasteride in pazienti di età inferiore a 18 anni [3].
Trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna
Prima di iniziare il trattamento con finasteride e durante la terapia, effettuare gli esami clinici necessari al fine di escludere la presenza di carcinoma prostatico [3].
Uropatia ostruttiva: la finasteride non è indicata in pazienti affetti da uropatia ostruttiva. Prima di iniziare la terapia con finasteride, escludere fra le cause possibili di elevato volume urinario, l’uropatia ostruttiva [3].
Antigene prostatico specifico (PSA): la concentrazione ematica dell’antigene prostatico specifico aumenta in seguito a patologie prostatiche (ipertrofia, carcinoma) e viene impiegata come marker par la diagnosi del carcinoma. La somministrazione di finasteride riduce del 50% (pazienti con più di 50 anni) i livelli sierici dell’antigene prostatico specifico, anche in presenza del tumore. Monitorare i livelli plasmatici dell’antigene prostatico specifico sia prima che durante la terapia con finasteride (in questo caso raddoppiare il valore per poter effettuare il confronto con il normale range di valori in pazienti non trattati) [3].
Trattamento dell’alopecia androgenica maschile
Infertilità: in pazienti sani o affetti da oligospermia, l’assunzione per lunghi periodi (1 anno) di finasteride per il trattamento dell’alopecia androgenica (1 mg/die) può causare azoospermia o riduzione del volume di eiaculazione. Tali fenomeni risultano reversibili in seguito alla sospensione della terapia con finasteride [6] [7].
Antigene prostatico specifico (PSA): la riduzione dei livelli sierici di antigene prostatico specifico può verificarsi anche in seguito all’assunzione di finasteride per il trattamento dell’alopecia androgenica. Uno studio clinico della durata di 48 mesi ha evidenziato una riduzione della concentrazione ematica dell’antigene prostatico specifico del 40% in pazienti di età compresa tra 40-49 anni e del 50% in pazienti di età compresa tra 50 e 60 anni in seguito all’assunzione di finasteride (1 mg/die) [8].
Meccanismo di azione
Il farmaco inibisce la testosterone 5-alfa reduttasi di tipo II, forse per interazioni del terminale ter-butilico. Pur assodata la relazione, non si conoscono infatti con sufficiente sicurezza scientifica le ragioni chimico-biologiche alla base di tale interazione. Legandosi con la 5-alfa reduttasi la Finasteride impedisce al testosterone di trasformarsi in diidrotestosterone (DHT) producendo un abbassamento dei valori del DHT e un aumento dei valori del testosterone plasmatici. Nel corso degli studi a lungo termine sull'efficacia e la sicurezza di Proscar (The Proscar Long-Term Efficacy and Safety Study, PLESS) a 24 mesi dall'inizio della terapia è stata registrata una riduzione media dei valori plasmatici di DHT del 70% e un aumento medio dei valori plasmatici di testosterone del 10.20%. I valori del testosterone circolante, seppur aumentati, sono rimasti entro i limiti fisiologici. Inoltre, la Finasteride non ha prodotto alcun effetto, rispetto al placebo, sui livelli plasmatici di cortisolo, estradiolo, prolattina e tiroxina; ed ha prodotto un aumento non eccedente i limiti fisiologici dei valori dell’ormone luteinizzante (LH) e dell’ormone follicolo-stimolante (FSH). [9]
Altri studi[10] hanno misurato una riduzione di DHT nello scalpo pari a circa il 64% e il 69% del totale alle dosi, rispettivamente, di 1mg e 5mg/die per 42 giorni.
Dati farmacocinetici
Il farmaco viene metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (subfamiglia 3A4) ed i metaboliti perdono più dell'80% di attività inibitoria. L'emivita del farmaco varia scarsamente con l'età assestandosi sulle 5-13 ore. I metaboliti idrofilici vengono escreti con le urine e la clearance plasmatica varia da 120 a 220 mL/min. Si riscontra un volume di distribuzione di circa 70 litri.
Risultati Terapeutici
Nell'ambito del PLESS la terapia con Finasteride 5mg ha ha ridotto il rischio di intervento di prostatectomia del 55% e di ritenzione urinaria del 57%, e si è registrato un miglioramento di tutto il quadro sintomatologico legato all'ipertrofia prostatica.
Negli studi di fase III a lungo termine sull'efficacia di Finasteride (1mg) per il trattamento dell'alopecia androgenetica[11][12] il 90% dei pazienti trattati ha ottenuto un miglioramento visibile o l'arresto dell'avanzamento dell'alopecia androgenetica: rispettivamente il 48% e il 42% dei pazienti coinvolti. Sia nel caso della terapia con finasteride 1mg che in quello di terapia con finasteride 5mg, gli effetti terapeutici scompaiono gradualmente alla sospensione della terapia.
Sulla base dei dati ottenuti nel Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT) del 2003, uno studio su larga scala condotto su 35.000 pazienti per valutare gli effetti della Finasteride sullo sviluppo del cancro alla prostata, è stato calcolato che l'uso di Finasteride riduce del 25% il rischio di sviluppare tale patologia.[13]
Effetti indesiderati
Nello studio PLESS, gli effetti collaterali più frequentemente riportati sono stati quelli relativi all'apparato genitourinario. Il 3.7% dei pazienti in cura con Proscar e il 2,1% dei pazienti trattati con placebo hanno abbandonato lo studio a causa di effetti su tale apparato. Negli anni dal secondo al quarto dello studio non è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa nell'incidenza di disturbi dell'erezione, dell'eiaculazione e di calo della libido tra i pazienti trattati con Proscar e i pazienti nel gruppo di controllo.[14]
Risultati simili sono stati ottenuti negli studi clinici su Propecia. I disordini dell'apparato genitourinario sono risultati non comuni (incidenza tra 1/100 e 1/1000). L'incidenza di tali effetti collaterali è diminuita fino allo 0,6% nel corso degli anni successivi al primo e fino al termine dello studio. Altri effetti collaterali riportati nella fase post-marketing comprendono orticaria, esantema, prurito, gonfiore delle labbra e del volto, dolorabilità e ingrossamento della mammella, dolore testicolare.[15]
Nel 2006, a seguito di segnalazioni ricevute via internet da alcuni utilizzatori di Propecia, che lamentavano la persistenza di alcuni effetti collaterali anche dopo la sospensione della terapia, l'agenzia del farmaco svedese ha richiesto alla Merck di aggiungere una nota riguardante queste segnalazioni nel foglietto illustrativo.[16][17]
Nel 2009, l'agenzia di controllo per i medicinali e i dispositivi medici inglese (MHRA) ha pubblicato i risultati di una ricerca condotta sugli studi clinici e sull'esperienza post-marketing con finasteride, secondo cui non si può escludere che la terapia con Finasteride aumenti il rischio di contrarre carcinoma mammario.[18] Secondo gli esperti dell'MHRA, nonostante nei dati clinici non sia rinvenibile un aumento significativo dell'incidenza del carcinoma mammario nei pazienti trattati con Proscar, rispetto ai pazienti trattati con placebo (7-8 su 100 000 pazienti per anno contro 3-8 su 100 000 pazienti per anno) si può osservare un trend di incremento dell'occorrenza del carcinoma mammario nei pazienti in cura con Finasteride. Questo stesso trend non è rinvenibile negli studi clinici su Propecia. Nell'esperienza post-marketing, dal 1992 ad al 2009 sono stati riportati 50 casi di carcinoma mammario in pazienti in terapia con Proscar (44 confermati da analisi medica) e 4 casi in pazienti in cura con Propecia (3 confermati) dal 1999 al 2009. Alla luce di questa ricerca il carcinoma mammario sarà incluso come effetto collaterale riportato nella fase post-marketing nei foglietti illustrativi di Proscar e Propecia, e come effetto collaterale riportato durante gli studi clinici nel foglietto illustrativo di Proscar.[19]
Dal 2005 a gennaio 2009 la Finasteride è stata inserita nell'elenco delle sostanze proibite dell'agenzia mondiale antidoping, a causa della sua capacità di mascherare l'uso di steroidi allo scopo di incrementare le prestazioni sportive. L'avanzamento delle tecniche di controllo antidoping ha reso possibile la rimozione della Finasteride dalla lista delle sostanze proibite. La finasteride è rimasta disponibile per gli atleti anche negli anni tra il 2005 e il 2009 all'interno del protocollo TUE (Therapeutic Use Exception - Eccezione per uso terapeutico).[20]
Ulteriori possibili effetti sull'organismo
Oltre agli effetti riscontrati nelle sperimentazioni cliniche e riportati nei foglietti illustrativi di Proscar e Propecia, alcuni recenti studi hanno ipotizzato l'esistenza di altri effetti sull'organismo potenzialmente legati all'assunzione di Finasteride.
In alcuni studi preliminari non randomizzati, senza doppio cieco e senza gruppo di controllo, è stato ipotizzato che la Finasteride possa indurre sintomi depressivi in pazienti predisposti. [21][22] Secondo questa ipotesi, la Finasteride impedirebbe l'alfa-riduzione del progesterone in allopregnanolone, un neurosteroide che secondo altri studi sarebbe carente negli individui depressi. [23][24] Tuttavia, i ricercatori coinvolti in questi studi sostengono che allo stato attuale non sia possibile stabilire l'esistenza di un legame tra l'assunzione di Finasteride e questi meccanismi fisio-patologici.
In uno studio pilota su un solo soggetto, la Finasteride è stata anche utilizzata come terapia per la sindrome di Tourette in sostituzione della classica terapia con antiandrogeni. [25]
Avvertenze speciali e controindicazioni
- Per tutte le sue funzioni il farmaco manifesta efficacia esclusivamente su soggetti maschili.
- Le donne gravide di feti maschi devono evitare di ingerire o di assorbire il farmaco attraverso la pelle a causa del rischio di malformazione dei genitali esterni del nascituro.
- Negli studi clinici il valore medio dell'antigene prostatico specifico (PSA) sierico è diminuito. Di ciò bisogna tenere conto nella valutazione di questo esame nei soggetti che assumono il farmaco.
- Non essendo stati condotti studi specifici, mancano dati sulla fertilità a lungo termine dell'uomo, sugli effetti della Finasteride nell'ipofertilità maschile e sull'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica della sostanza.
Finasteride nelle donne
Nonostante la Finasteride sia approvata esclusivamente per l'utilizzo in soggetti di sesso maschile, diversi studi hanno valutato l'efficacia di una terapia a base di Finasteride nelle donne affette da alopecia androgenetica o irsutismo. I risultati relativi all'alopecia androgenetica sono misti: alcuni studi randomizzati e in doppio cieco non hanno riportato risultati significativi sia in donne in età pre[26] che post[27][28] menopausa, mentre altri studi prospettici su più piccola scala hanno mostrato segnali positivi sia per la finasteride (2,5mg/die) in associazione a contraccettivo[29] sia come terapia singola (in dosi sempre superiori a 2,5mg/die)[30][31] Secondo i ricercatori coinvolti in questi studi sono comunque necessari studi su larga scala e non è chiaro se la presenza di iperandrogenismo sia una condizione necessaria per il successo della terapia con Finasteride.
Un ulteriore utilizzo della Finasteride nelle donne riguarda il trattamento dell'irsutismo. Nonostante si tratti di un utilizzo off-label, l'efficacia della Finasteride nel trattamento dell'irsutismo è dimostrata da diversi studi.[32][33][34]
L'uso di Finasteride in donne fertili richiede una cautela ulteriore a causa dei rischi di teratogenicità in caso di gravidanze in corso di terapia.
Note
- ^ Immissione in commercio Proscar, foglietto illustrativo - carloanibaldi.com
- ^ Immissione in commercio Propecia, foglietto illustrativo - carloanibaldi.com
- ^ a b c d e f g Pharmamedix: Finasteride http://www.pharmamedix.com/principiovoce.php?pa=Finasteride&vo=Avvertenze
- ^ MHRA Public Assessment Report, dicembre 2009 in http://www.mhra.gov.uk
- ^ Prescrire International, 2010, 19, 283
- ^ Liu K.E. et al., Fertil Steril., 2008, 90(3), 849.e17
- ^ Chiba K. et al., Fertil Steril., 2010
- ^ D’Amico A.V., Roehrborn C.G., Lancet Oncol., 2007, 8(1), 21
- ^ Farmacodinamica Proscar, foglietto illustrativo - Carloanibaldi.com
- ^ (EN) The effects of finasteride on scalp skin and serum androgen levels in men with androgenetic alopecia - Sciencedirect.com
- ^ (EN) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11809594
- ^ (EN) http://www.propecia.com/finasteride/propecia/hcp/clinical_results/studies-results.jsp
- ^ (EN) http://cancerpreventionresearch.aacrjournals.org/cgi/rapidpdf/1940-6207.CAPR-08-0092v1
- ^ Effetti collaterali Proscar, foglietto illustrativo - carloanibaldi.com
- ^ Effetti Collaterali Propecia, foglietto illustrativo - Torrinomedica.it
- ^ (SV) Comunicato Agenzia del Farmaco svedese su Propecia
- ^ (EN) Foglietto illustrativo approvato dall'agenzia del farmaco svedese
- ^ (EN) Finasteride e il rischio di cancro al seno - mhra.gov.uk
- ^ (EN) Resoconto sulla valutazione di Finasteride - mhra.gov.uk
- ^ (EN) Agenzia Mondiale Antidoping Q&A:Finasteride
- ^ (EN) http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1622749/?tool=pmcentrez
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- ^ Antonella Tosti e Bianca Maria Pieraccini, 'Alopecia Androgenetica'. Editrice Delle Rose, Bologna, 1998
