Utente:Ambra28/Sandbox

Nortriptilina

Ambra28/Sandbox
Nome IUPAC
3-(10,11-diidro-5H-dibenzo[a,d][7]annulen-5-ilidene)-N-metil-1-propanammina
Nomi alternativi
Nortriptilina Cloridrato Desitriptilina Desmetilamitriptilina
Caratteristiche generali
Massa molecolare (u)	263,37 (cloridrato = 299,80)
Numero CAS	72-69-5
Codice ATC	N06AA01
Proprietà chimico-fisiche
Costante di dissociazione acida (pKa) a {{{Ka_temperatura}}} K	10.47
Solubilità in acqua	2.216 mg/L a 25 °C
Temperatura di fusione	215-220 °C
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeutica	Antidepressivo triciclico
Modalità di somministrazione	Orale
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità	45 - 80%
Legame proteico	93 - 95%
Metabolismo	Epatico
Emivita	18 - 93 ore
Escrezione	62% della dose iniziale
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
attenzione
Frasi H	302
Consigli P	---[1]

La nortriptilina è un farmaco appartenente alla classe degli Antidepressivi triciclici (TCA). La classe degli antidepressivi triciclici è stata la più utilizzata fino all'introduzione degli SSRI negli anni ottanta e novanta. Tutti gli antidepressivi triciclici hanno in comune nella struttura chimica il nucleo iminodibenzile (triciclico). L’effetto generale dei TCA è dato dall’inibizione del riassorbimento, a livello della terminazione presinaptica, di quelle che sono le ammine normalmente rilasciate durante la depolarizzazione del neurone noradrenergico, serotoninergico ed eventualmente dopaminergico. ^[2]Come conseguenza si avrà una maggiore quantità di neurotrasmettitore, il quale persisterà più a lungo a livello della terminazione sinaptica, e potrà agire in modo più prolungato su quelli che sono i recettori post sinaptici quali i β1-adrenergici e i serotoninergici 5-HT2. Il primo effetto studiato, ovvero l’incremento del persistere dei neurotrasmettitori, coincide perfettamente con la vecchia teoria per la quale la depressione è descritta come una mancanza di neurotrasmettitori di tipo tonico-attivatori. La terapia con questa classe di farmaci può richiedere tempo, infatti gli effetti desiderati compaiono dopo due-tre settimane dall’inizio del trattamento. L’esito antidepressivo è tardivo, mentre gli effetti indesiderati sono immediati.^[3] Questo accade perché nel giro di due-tre settimane si ha una modulazione dell’assetto neuronale, con formazione di nuove sinapsi, per attivazione della risposta CREB del fattore neutrofico cerebrale o per un processo di desensibilizzazione recettoriale (in particolare della serotonina e della noradrenalina). È probabile che ci sia una desensibilizzazione dei recettori presinaptici (autorecettori come 5-HT1), e questo potrebbe spiegare la comparsa ritardata dell’effetto antidepressivo.

La nortriptilina è il metabolita attivo della amitriptilina e differisce da essa solo per un gruppo metilico nella catena laterale. Infatti, l'amitriptilina è un'ammina terziaria, mentre la nortriptilina è un'ammina secondaria.^[4]

Attualmente gli antidepressivi triclici sono impiegati nel trattamento della depressione che non risponde più agli antidepressivi maggiormente utilizzati quali gli SNRI e gli SSRI.^[5] La causa del loro abbandono come agenti terapeutici risiede nella scarsa tollerabilità rispetto agli antidepressivi di nuova generazione, nella carente praticità e nell'alto rischio di morte in seguito a sovradosaggio. Altri usi clinici degli antidepressivi triciclici sono il trattamento di sindromi dolorose come la fibromialgia, le neuropatie e la cefalea, viene poi impiegata per curare l'enuresi e l'insonnia.

Struttura chimica

Caratteri chimico-fisici ed organolettici

Trattasi di una polvere bianco-biancastra dall'odore caratteristico e dal sapore prettamente amaro. La sua temperatura di fusione si appresta ad essere compresa tra i 215 - 220° C. Circa la sua solubilità, la nortriptilina è solubile in rapporto 1:50 in acqua, in rapporto 1:5 in cloroformio e in rapporto 1:10 in etanolo. Risulta essere insolubile in etere e nella maggior parte degli altri solventi organici. Una soluzione acquosa 1% di nortriptilina ha un pH di circa 5, debolmente acido. La nortriptilina è una molecola termosensibile e pertanto occorre proteggerla dalla luce e conservarla in contenitori ermetici.

Indicazioni terapeutiche

La nortriptilina cloridrato viene somministrata per generare sollievo in seguito ai tipici sintomi da depressione. Ha un'azione più diretta nelle depressioni endogene in quanto sono più facilmente alleviabili rispetto ad altri disturbi depressivi. Inoltre, la nortriptilina può essere somministrata per il trattamento delle enuresi notturne nei bambini, nel trattamento della nausea e vomito scaturiti dai cicli chemioterapici a cui si è sottoposti in caso di patologie tumorali e infine viene somministrata anche nel caso di attacchi di panico ripetuti e nell'orticaria.

Farmacologia

Farmacocinetica

La nortriptilina viene somministrata per via orale ed è facilmente e completamente assorbita dal tratto gastrointestinale. La sua biodisponibilità orale è del 45-80% per la presenza di un marcato effetto di primo passaggio. Una volta raggiunto il sangue si lega alle plasmaproteine per il 93-95% e ha un'emivita plasmatica di eliminazione di 18-93 h, più lunga dell'amitriptilina. Il picco plasmatico si manifesta dopo 7.5-8 h dalla somministrazione^[6]. Il suo metabolismo è per la maggior parte epatico: si hanno inizilamente demetilazione ed idrossilazione, con successiva coniugazione con acido glucuronico. Il principale metabolita è la 10-idrossi-nortriptilina, ma a livello plasmatico è presente per lo più come nortriptilina immodificata. L'eliminazione avviene per via renale sotto forma del metabolita, coniugato e non, 10-idrossi-nortriptilina, per più del 50%. La rimanente percentuale viene eliminata con la bile. ^[7]

Farmacodinamica

La nortriptilina, a differenza degli altri antidepressivi triciclici, inibisce esclusivamente la ricaptazione della noradrenalina. Infatti, i triciclici a struttura amminica secondaria, come la desipramina e la nortriptilina, sono selettivi per il trasportatore del NET (norepinephrine transporter). La nortriptilina blocca i recettori pre-sinaptici della noradrenalina, e lo fa inibendo la ricaptazione di questo neurotrasmettitore che rimane bloccato nel bottone sinaptico del sistema nervoso centrale (SNC). Inoltre si lega ai recettori alpha-adrenergici, istaminergici e colinergici. Il trattamento a lungo termine con nortriptilina causa downregulation dei recettori adrenergici per la continua stimolazione di questi ultimi.^[8][9]

Controindicazioni

Controindicato in soggetti con cardiopatie gravi.

Posologia

Trattamento	Dosaggio	Unità	Somministrazione
depressione adulti	75-100	mg/giorno	orale
depressione adolescenti	30-50	mg/giorno	orale
enuresi notturna (7 anni)	10	mg/giorno	orale
enuresi notturna (8-11 anni)	10-20	mg/giorno	orale
nausea e vomito	30	mg/giorno	orale

Nel caso di trattamento di depressione negli adulti si inizia la cura con un dosaggio basso e si incrementa se necessario fino ai 75-100 mg al giorno, suddivisi in due dosi o come singola dose per un massimo di 150 mg giornalieri. Per quanto riguarda la depressione precoce negli adolescenti,invece, i 30-50 mg possono essere dilazionati in due dosi o in un'unica dose giornaliera. Infine,nel caso di assunzione per la cura di enuresi notturna è opportuno sapere che la somministrazione deve avvenire circa 30 minuti prima di coricarsi. Gli effetti terapeutici antidepressivi si manifestano non prima dei primi 10-15 giorni di somministrazione, durante i quali si può incorrere nel rischio di probabile suicidio dal momento in cui l'azione sull'inibizione psicologica prevale (è più rapida) rispetto a quella sulla depressione. La somministrazione per via endovenosa (sotto forma di infusione lenta) consente una più rapida comparsa degli effetti antidepressivi ma, comporta effetti collaterali molto più pronunciati.

Quadro del sovradosaggio

Il quadro del sovradosaggio della nortriptilina è conforme a quello da intossicazione da clomipramina. I primi segni di intossicazione compaiono con 500 mg per os nell'adulto e con 5 mg/kg nel bambino. Il rischio di morte aumenta con 1500 mg per os nell'adulto e con 70 mg/kg nel bambino. Attualmente non esiste un antidoto specifico.^[10]

La dose letale 50 (DL₅₀), ossia la dose somministrata in una sola volta, in grado di uccidere il 50% delle cavie, nel topo è di 27 mg/kg per via endovenosa e di 275 mg/kg per os.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati attribuiti alla nortriptilina sono analoghi alla clomipramina, ma forse meno frequenti.

Effetti comuni

Gli effetti più comuni comprendono effetti anticolinergici quali:

1. secchezza delle fauci
2. sonnolenza, eccitamento, irritabilità, vertigini, inversione del tono dell'umore, insonnia
3. turbe dell'accomodazione
4. stipsi
5. disturbi della minzione, ritenzione urinaria
6. palpitazioni, tachicardia, sudorazione
7. cefalea
8. astenia, incoordinazione motoria, tremori grossolani.

Meno frequenti

1. Aggravamento di una psicosi, comparsa di delirio in psicotici, stato confusionale, viraggio alla fase maniacale, crisi comiziali
2. nausea, vomito, intolleranza ad alcool e caffè, diarrea
3. rash cutanei, orticaria, fotosensibilizzazione
4. ipertensione arteriosa e alterazioni elettrocardiografiche come quelle della clomipramina (allungamento di PR e QT, rallentamento di conduzione, modificazioni dell'onda T, aumento dell'automatismo ectopico)
5. disartria, disturbi extrapiramidali
6. disturbi midollari
7. ipoproteinemia.

Trattamento in gravidanza

La nortriptilina varca facilmente la barriera placentare, e raggiunge il latte materno. L’esposizione del feto nei primi tre mesi della gestazione con antidepressivi triciclici non sembra avere alcun effetto avverso sul quoziente intellettivo (IQ), sullo sviluppo dell’area del linguaggio e sul comportamento. ^[11]

Note

(IT) Carenza Noritren introvabile? Nortriptilina galenico - Farmagalenica, in Farmagalenica, 22 giugno 2017. URL consultato il 15 aprile 2018.

Bibliografia

British national formulary, Guida all'uso dei farmaci 4 edizione, Lavis, agenzia italiana del farmaco, 2007.

1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 12.11.2012, riferita al cloridrato
2. ^ Alberto M. Borobia e Antonio J. Carcas, Implementación de la farmacogenética en la práctica clínica: hacia las estrategias de genotipado anticipado, in IBJ Clinical Pharmacology, vol. 1, n. 1, 2 giugno 2016, DOI:10.24217/2530-4984.16v1.00002. URL consultato il 28 dicembre 2018.
3. ^ Manfred E. Wolff, Principles of Medicinal Chemistry, 4th Edition Edited by William O. Foye, Thomas L. Lemke, and David A. Williams. Williams and Wilkins, Philadelphia, PA. 1995. xii + 995 pp. 22 × 28.5 cm. ISBN 0-683-03323-9. $70.00., in Journal of Medicinal Chemistry, vol. 39, n. 7, 1996-01, pp. 1567–1568, DOI:10.1021/jm960031y. URL consultato il 28 dicembre 2018.
4. ^ Helena Soni, Martindale: The Complete Drug Reference Brayfield Alison (Ed) Martindale: The Complete Drug Reference £459 4,688pp Pharmaceutical Press 9780857111395 0857111396, in Emergency Nurse, vol. 22, n. 5, 3 settembre 2014, pp. 12–12, DOI:10.7748/en.22.5.12.s13. URL consultato il 28 dicembre 2018.
5. ^ nortriptyline | Ligand page | IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY, su www.guidetopharmacology.org. URL consultato il 28 dicembre 2018.
6. ^ Dollery, Colin T., Therapeutic drugs, Churchill Livingstone, 1999, ISBN 0443051488, OCLC 40075944. URL consultato il 27 dicembre 2018.
7. ^ (EN) Pubchem, Nortriptyline, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 28 dicembre 2018.
8. ^  !!, Verfasser., DrugBank., OCLC 992460524. URL consultato il 27 dicembre 2018.
9. ^ (EN) Pubchem, Nortriptyline, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 28 dicembre 2018.
10. ^ Farmaco | Banca Dati Farmaci dell'AIFA, su farmaci.agenziafarmaco.gov.it. URL consultato il 28 dicembre 2018.
11. ^ Psychiatry Online, su ajp.psychiatryonline.org. URL consultato il 28 dicembre 2018.