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Interferoni

famiglia di proteine prodotte sia da cellule del sistema immunitario (globuli bianchi) sia da cellule tissutali in risposta alla presenza di agenti esterni come virus, batteri, parassiti ma anche di cellule tumorali
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Gli interferoni (IFN) sono una famiglia di proteine che svolgono un ruolo centrale nella risposta immunitaria alle infezioni virali.[1]

Interferone tipo I
Struttura dell'interferone alfa (PDB 1RH2)
Gene
HUGOInterferons
Proteina
Numero CAS9008-11-1

Storia

  Lo stesso argomento in dettaglio: Alick Isaacs.

Nel 1957, Alick Isaacs e un post-dottorando svizzero, Jean Lindenmann, stavano studiando il fenomeno dell'interferenza virale, ovvero la capacità di un virus di inibire la replicazione di un altro virus. Quando le membrane corio-allantoidee di embrioni di pollo di 10 giorni venivano infettate con virus dell'influenza inattivati tramite calore o raggi UV, veniva prodotto un materiale che interferiva con la successiva replicazione virale.[2]

La produzione o inibizione del virus influenzale veniva misurata tramite emoagglutinazione, ovvero la capacità del virus di interagire e agglutinare i globuli rossi. Denominarono questa sostanza interferente “interferone”. Il punto finale della titolazione era l'identificazione del pozzetto con agglutinazione parziale. Il reciproco della diluizione influenzale così osservata veniva considerato il titolo dell'interferone.[2]

I primi articoli sull'interferone furono pubblicati nel 1957 nelle prestigiose Proceedings of the Royal Society,[3][4] e una descrizione più dettagliata apparve sul British Journal of Pathology.[5] Utilizzando tecniche biochimiche standard, venne dimostrato che l'interferone era una proteina, resistente a pH 2, precipitabile con solfato di ammonio, distrutta dall'etere e digerito dalla tripsina. La stabilità a pH 2 era una caratteristica importante, utilizzata in seguito per distinguere l'interferone originale, chiamato IFN-α, dagli altri interferoni scoperti successivamente. I tentativi iniziali di purificare l'interferone fallirono. La sua concentrazione indotta era molto bassa e allora non si sapeva ancora dell'esistenza di molteplici tipi di interferone, così, anche con le tecniche di cromatografia su colonna disponibili all'epoca, si rivelò impossibile purificare un singolo tipo.[2]

Jean Lindenmann tornò a Zurigo e non continuò a lavorare sull'interferone, ma proseguì la ricerca sul virus dell'influenza, scoprendo un ceppo di topi resistente al virus. Questa resistenza non sembrava correlata all'interferone, ma alla proteina Mx, codificata da un gene autosomico, MX. Tuttavia, negli anni successivi, Lindenmann e colleghi scoprirono che la proteina Mx era inducibile dall'interferone e che questa proteina era una componente della cascata di geni indotti dall'interferone.[2]

Piuttosto sorprendentemente, l'interferone non era specifico per il virus. Non solo inibiva l'influenza, ma anche virus non correlati come il vaiolo bovino e altri virus.[6] Il fatto che l'interferone fosse un agente con un range inibitorio molto ampio suggeriva che potesse essere utilizzato come un agente antivirale generale, molto simile agli antibiotici. Di conseguenza, tre aziende farmaceutiche, Glaxo Laboratories, ICI Pharmaceuticals e Burroughs Wellcome, che in seguito sarebbe diventata la Wellwell Foundation, sostennero la ricerca. Lo scopo primario era produrre abbastanza interferone per l'uso in studi clinici, e un secondo obiettivo era mantenere il brevetto per la produzione di interferone nel Regno Unito.[2]

Parallelamente alla ricerca occidentale, ma in modo del tutto indipendente, nel 1954 un gruppo di ricercatori in Giappone identificò ciò che prese il nome di un "fattore inibitore virale".[7] Inocularono il virus del vaiolo vaccino inattivato tramite raggi ultravioletti sul dorso di conigli e successivamente li infettarono con virus del vaiolo vaccino vivo. La replicazione del virus vaccino venne inibita dal pre-trattamento con il virus inattivato. I ricercatori isolarono questa sostanza e la denominarono "fattore inibitorio". Ulteriori esperimenti si rivelarono tuttavia difficili a causa del sistema utilizzato.[2]

Queste osservazioni furono presentate alla riunione annuale del 1956 della Società Giapponese per la Ricerca Virale e successivamente alla riunione della Società di Biologia Giappone-Francia nel 1957. Questo fu, di fatto, il primo rapporto sull'interferone, ma non fu riconosciuto come tale se non molto tempo dopo. Successivamente, l'IF fu testato per l'attività dell'interferone utilizzando l'interferone standard di coniglio, così designato dal Comitato Internazionale sugli Interferoni, e si scoprì che aveva un titolo di interferone di 300.000 UI, un livello di attività sorprendentemente elevato. È ora chiaro che il gruppo giapponese aveva osservato la produzione di interferone in risposta a un virus a DNA inattivato nell'animale intero. Poiché questo lavoro fu condotto in Giappone e originariamente pubblicato su una rivista francese, non ricevette il riconoscimento che meritava.[2]

Nel 1962, fu condotto un ambizioso primo studio clinico presso il Common Cold Center di Salisbury, in Inghilterra. Lo scopo era verificare se l'interferone potesse inibire la produzione del virus del vaiolo vaccino in individui non precedentemente vaccinati, dopo l'iniezione del virus nel braccio. I risultati mostrarono un'inibizione limitata della replicazione virale. Diventò evidente che era necessaria una quantità di interferone molto maggiore per renderlo clinicamente utile, ma solo negli anni '80 fu possibile produrne a sufficienza in uno stato puro.[2]

Prima della clonazione genica, la produzione di interferone in quantità sufficienti per uso clinico era estremamente difficile, anche cercando di produrlo in colture cellulari. Negli anni '60, la domanda di interferone era elevata a causa del suo potenziale come farmaco antitumorale. Kari Cantell, in Finlandia, riuscì a produrre interferone leucocitario in grandi quantità, utilizzando enormi serbatoi e raccogliendo leucociti da diverse fonti per poi infettarli con il virus Sendai, che stimolava notevolmente la produzione di interferone. Tuttavia, anche con queste strutture, era impossibile produrre quantità sufficienti per tutti gli studi clinici desiderati.[2]

Negli anni '60, si scoprì inoltre che molti virus inducevano la produzione di interferone nelle colture cellulari e che, a sua volta, l'interferone aggiunto alle cellule poteva inibire la maggior parte dei virus, soprattutto ad alte concentrazioni. Tuttavia, si comprese molto più tardi che alcuni virus avevano sviluppato meccanismi per neutralizzare la sua attività.[2]

L'interferone veniva misurato in base alla sua attività antivirale: un'unità era sufficiente a inibire la crescita virale del 50%, solitamente tramite un saggio delle placche. Si notò che l'interferone non aveva alcun effetto se aggiunto direttamente al virus. L'inibizione della produzione virale avveniva solo quando l'interferone veniva aggiunto alle cellule. Questo suggeriva che una cellula infettata dal virus produce interferone per proteggere le cellule vicine, mettendole così in uno stato antivirale.[2]

Negli anni '70, vennero caratterizzati diversi tipi di interferone. Furono riscontrate differenze basate sui tipi di cellule protette e sulla stabilità degli interferoni a diversi pH.[2]

Interferone tipo II (IFN-γ)
Gene
HUGOIFN-gamma
Proteina
Numero CAS9008-11-1

Caratteristiche strutturali e fisiche

Interferoni tipo III (IFN-λ)
Gene
HUGOIL28A
Proteina
Numero CAS9008-11-1

Gli interferoni appartengono alla vasta classe di glicoproteine note come citochine.[1] Esistono molti tipi di interferoni, ora noti come interferoni “alfa”, “beta”, “gamma” e “lambda”, con diversi recettori cellulari e modalità d'azione.[2]

Gli interferono vengono classificati in:[2][8]

  • IFN di tipo I, tra cui gli IFN-α e l'IFN-β;
  • IFN di tipo II, ovvero l'IFN-γ;
  • IFN di tipo III, ovvero gli IFN-λ;
  • IFN di tipo IV (da poco scoperti).

IFN-α

Ognuno ha una sequenza di amminoacidi leggermente diversa, un'attività specifica distinta e uno spettro antivirale differente. I diversi tipi di cellule producono quantità variabili di ciascun tipo e ogni interferone è codificato da un gene distinto. Si sa molto poco sulle basi biologiche delle molteplici specie e delle loro attività, poiché la maggior parte della ricerca è stata condotta solo su uno di questi, denominato IFNα2.[9]

Tutti gli interferoni alfa si legano allo stesso recettore e, osservando l'induzione genica misurata da alcune proteine chiave indotte, il livello di induzione risulta essere lo stesso in tutti i casi, suggerendo che una quantità minima di interferone è sufficiente a innescare l'attività. L'interferone-alfa viene indotto in diversi tipi di leucociti.[9]

Biochimica

Tutti gli interferoni agiscono come ligandi di specifici recettori sulla superficie cellulare, stimolando la trascrizione di centinaia di geni i cui prodotti proteici hanno attività antivirale, oltre a effetti antimicrobici, antiproliferativi/antitumorali e immunomodulatori.[1] Gli interferoni inducono centinaia di geni sia in vivo che in vitro, producendo profili genetici sovrapposti e distinti. Il meccanismo di induzione e della risposta antivirale è complesso e coinvolge l'interazione di molte molecole regolatorie.[2]

Gli interferoni non sono indotti solo dai virus, ma anche da intermedi virali come l'RNA a doppio filamento, da RNA sintetici a doppio filamento come il PolyI:PolyC, da alcune specie di batteri, da endotossine e da altre citochine.[2] L'espressione degli interferoni di tipo I e III è indotta in praticamente tutti i tipi cellulari quando vengono riconosciuti schemi molecolari virali, in particolare acidi nucleici, da recettori citoplasmatici ed endosomiali. Al contrario, l'interferone di tipo II è indotto da citochine come l'IL-12 e la sua espressione è limitata alle cellule immunitarie, come le cellule T e le cellule NK.[1]

Genetica

Sembra che esistano fino a 24 tipi di IFN-alfa basati sull'omologia genetica, ma solo un tipo di IFN-beta.[10] Poiché i geni di tutti gli interferoni di classe I si trovano sullo stesso cromosoma, si presume che i diversi tipi derivino da duplicazioni di un unico gene dell'interferone.[2]

Meccanismo d'azione

Generalmente gli interferoni possono avere diversi effetti: hanno proprietà antivirali e antioncogene; attivano i macrofagi e i linfociti natural-killer; potenziano l'espressione delle glicoproteine di classe I e II del complesso maggiore d'istocompatibilità. In seguito a infezione virale, l'interferone segnala la presenza di virus e ordina alle cellule immunitarie di sostituire il proteasoma con l'immunoproteasoma.

L'interferone-α comprende in realtà una famiglia di circa venti proteine secrete principalmente dai leucociti (linfociti B e linfociti T) ed è detto per questo "interferone leucocitario". L'interferone-β è un'unica proteina secreta da vari tipi cellulari tra i quali i fibroblasti, ed è detto anche "interferone fibroblastico". L'interferone-γ è secreto dalle cellule-T attivate dall'antigene e dai linfociti natural-killer in risposta all'IL-12 e all'IL-18.

 
L'interferone-γ umano
 
L'interferone-β umano

IFN-α e IFN-β intervengono nella risposta immunitaria innata verso patogeni di origine virale. I sintomi stessi, come febbre e debolezza muscolare, sono in parte dovuti alla presenza di interferoni. Questi vengono emessi quando in una cellula si accumulano quantità anormali di RNA a doppio filamento (dsRNA). Normalmente, il dsRNA è presente in quantità molto basse e l'aumento della concentrazione funziona da segnale di avvio per la produzione di interferone. Il gene che codifica questa citochina viene attivato nelle cellule infette e rilasciato verso le cellule circostanti.

Quando la cellula iniziale muore a causa del virus RNA citolitico, migliaia di questi virus vengono rilasciati verso le cellule circostanti. Tuttavia, queste cellule hanno già ricevuto l'interferone che le ha allertate riguardo alla minaccia esterna. Le cellule incominciano a produrre grandi quantità di una proteina nota come PKR (proteina chinasi R). Se un virus infetta una cellula che è stata pre-allarmata dall'interferone, questa si trova pronta a rispondere all'attacco.

La PKR è attivata dal dsRNA e trasferisce gruppi fosfati (fosforilazione) a una proteina nota come eIF2, un fattore eucariotico di attivazione della traduzione. A causa della fosforilazione, la eIF2 riduce la sua capacità di attivare la traduzione, ovvero la produzione delle proteine codificate dall'mRNA. Questo impedisce la replicazione del virus, ma inibisce anche le normali funzioni del ribosoma della cellula, uccidendoli entrambe. Tutto l'RNA all'interno della cellula viene degradato, impedendo all'mRNA di essere tradotto dall'eIF2 quando questo non è stato fosforilato.

L'interferone gamma sembra avere scarsa rilevanza nel mediare le risposte ai virus. Questa citochina è invece il principale attivatore dei macrofagi, sia nel corso delle reazioni immunitarie innate sia in quelle cellulo-mediate.

L'efficacia del sistema degli interferoni nel contrastare le infezioni virali è evidenziata dalla moltitudine di inibitori dell'induzione o dell'azione degli interferoni, codificati da molti virus. Questi inibitori impediscono l'eradicazione dei virus e determinano la continua coesistenza tra virus e vertebrati.[1]

Gli interferoni, legandosi alla membrana cellulare per mezzo di specifici recettori, stimolano la produzione nella cellula di alcuni enzimi antivirali:

Proteina chinasi R

La proteina chinasi R (PKR)[11] fosforila eIF2 (una proteina fondamentale per l'inizio della traduzione) inattivandola.

In questo modo si ha un'inibizione generale della sintesi proteica e quindi anche delle proteine virali ; siccome non viene inibita solo la traduzione delle proteine virali, ma anche di quelle cellulari, questo contribuisce anche alla patogenesi delle malattie virali e alle reazioni avverse dell'uso d'interferoni di tipo 1 in terapia clinica.

RNAsi L

Un altro enzima cellulare prodotto in seguito all'attivazione del recettore per l'interferone è la RNAsi L, la quale, come suggerisce il nome, è un enzima litico il cui obiettivo sono gli acidi ribonucleici contenuti all'interno di quella cellula sia di tipo self sia non-self; quest'azione provoca una diminuzione della produzione di proteine virali e del materiale genetico stesso del virus (se il virus è di tipo a RNA) o il prodotto di replicazione del gene virale. La distruzione del materiale genetico all'interno della cellula ospite provoca la morte della cellula stessa e il blocco della replicazione virale.

Interferon-stimulated genes (ISGs)

Gli ISGs (geni stimolati da interferoni) sono una classe di proteine contenenti un centinaio di polipeptidi diversi, il cui ruolo è quello di combattere i virus e altre azioni mediate dagli interferoni[12]. Altra funzione degli ISGs è quella di promuovere la produzione del p53 in modo da diminuire la proliferazione virale mediante induzione dell'apoptosi nelle cellule infettate dal virus[13][14].

Farmacologia e tossicologia

Effetti del composto e usi clinici

Le funzioni biologiche uniche degli interferoni hanno portato al loro utilizzo terapeutico nel trattamento di malattie come l'epatite, la sclerosi multipla e alcune forme di leucemia.[1] Oggi l'interferone è utilizzato prevalentemente nel trattamento dell'epatite B e C, della leucemia e del sarcoma di Kaposi.[2]

Artrite reumatoide, sclerodermia, sclerosi multipla (con un meccanismo ignoto) e terapia di alcuni tumori (mieloma multiplo, leucemia mieloide cronica). L'interferone gamma (IFN gamma) può provocare episodi di recrudescenza in caso di sclerosi multipla.

Anticorpi anti-interferone

Gli interferoni (IFN) possono provocare la formazione di anticorpi; l'incidenza è maggiore con l'impiego della forma sintetica rispetto a quella biologica.

Nei pazienti trattati con interferone beta la concentrazione di anticorpi neutralizzanti (NAb) si stabilizza dopo circa un anno di terapia e interessa fra il 3% e il 45% dei pazienti. La variabilità della percentuale di pazienti NAb-positivi dipende in parte dall'immunogenicità della formulazione farmaceutica di interferone beta e dal metodo di analisi non standardizzato. Dai dati disponibili, l'interferone β-1a somministrato per via muscolare risulta essere quello associato al minor tasso di anticorpi neutralizzanti (2-5% vs 14-24% vs 30% rispettivamente con INF beta-1a per via intramuscolare, INF beta-1a per via sottocutanea e INF β-1b)[15][16][17]. È stato inoltre osservato che la concentrazione di NAb aumenta con l'aumentare della dose di interferone beta fino a un valore soglia, oltre al quale diminuisce[18] e che sussiste una negativizzazione spontanea degli anticorpi NAb, dipendente dal titolo (la presenza degli anticorpi persiste nei pazienti con titoli anticorpali elevati) ma non dal tipo di interferone beta impiegato[19].

In pazienti con sclerosi multipla NAb-positivi, trattati con 375 µg anziché 250 µg (dose standard) di interferone beta, la probabilità di negativizzazione del titolo anticorpale è risultata significativamente più elevata (HR: 3,41)[20]. È stato osservato che in vivo lo sviluppo di anticorpi anti-interferone ha determinato una riduzione dell'attività biologica; nell'uomo il significato degli anticorpi neutralizzanti non è stato completamente chiarito. Nei pazienti con sclerosi multipla trattati con interferone beta, la comparsa di anticorpi neutralizzanti è risultata ridurre la risposta farmacodinamica all'interferone (il rischio di recidiva nei pazienti NAb-positivi aumenta di sette volte rispetto ai pazienti NAb-negativi)[21][22].

Nei pazienti con singolo episodio demielinizzante (sindrome clinicamente isolata, CIS), la comparsa di anticorpi neutralizzanti ha determinato un aumento significativo delle lesioni nuove attive e delle lesioni T2 rilevate alla risonanza magnetica, senza influenzare l'efficacia clinica della terapia con interferone (tempo di latenza allo sviluppo di sclerosi multipla clinicamente definita; progressione della disabilità del paziente, misurata con la scala EDSS; incidenza di recidive).

L'interferone β-1b ha evidenziato in vitro reattività crociata con l'interferone beta naturale (la rilevanza clinica di questa osservazione non è nota).

La persistenza degli anticorpi neutralizzanti nel sangue è elevata, sono infatti rilevabili fino a sei anni dopo la fine del trattamento con interferone beta.

Nei pazienti con sclerosi multipla, in cui la presenza di anticorpi NAb è correlata alla progressione della malattia, il dosaggio degli anticorpi neutralizzanti NAb andrebbe effettuato dopo dodici mesi di terapia con interferone beta. Nei pazienti NAb-positivi con titolo anticorpale alto e persistente la probabilità che la terapia interferonica risulti inefficace è elevata e pertanto, in questi pazienti, andrebbe valutata un'opzione terapeutica diversa dall'interferone beta.

Nei pazienti con negativizzazione del titolo anticorpale NAb, è possibile risomministrare il farmaco.

Altri effetti indesiderati

Contraccettivi orali

Si consiglia di associare alla terapia con interferone (IFN) valide misure contraccettive. L'interferone alfa leucocitario umano (IFN alfa N3) è stato associato a riduzione dei livelli di estradiolo o progesterone nelle pazienti in età fertile, pertanto la terapia con interferone alfa potrebbe ridurre l'efficacia dei contraccettivi orali. Spesso l'interferone è associato a ribavirina che è teratogena, può indurre cioè malformazioni al feto. L'associazione terapeutica interferone-ribavirina richiede l'uso di valide misure di contraccezione da continuare fino a 6-7 mesi dopo il termine della terapia farmacologica, anche quando è il partner a essere in trattamento con interferone e ribavirina.

Terapia oncologica

La somministrazione di interferone (IFN) alfa in associazione a farmaci chemioterapici aumenta il rischio di reazione avverse gravi e potenzialmente fatali come mucosite, diarrea, neutropenia, nefrotossicità, alterazioni elettrolitiche. In associazione a idrossiurea, aumenta il rischio di vasculite cutanea.

Terapia antiretrovirale (HAART)

Nei pazienti con co-infezione HCV e HIV, in terapia antiretrovirale HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy, basata sulla combinazione di un inibitore della proteasi più un analogo non nucleosidico e un analogo nucleosidico), l'aggiunta di interferone alfa (IFN alfa) e ribavirina può portare a un aumento del rischio di scompenso epatico e morte nei pazienti con cirrosi avanzata o di anemia se la terapia antiretrovirale include zidovudina.

Igiene orale

La somministrazione di interferone (IFN) alfa in associazione a ribavirina è stata associata a disturbi ai denti e alla gengiva con perdita dei denti. La secchezza delle fauci indotta dalla terapia di combinazione potrebbe peggiorare lo stato di salute di denti e gengive. Si raccomanda pertanto di ricorrere a valide misure di igiene orale (lavaggio dei denti almeno due volte/die) e di controllo odontoiatrico regolare. In caso di vomito sciacquarsi ripetutamente la bocca.

Pazienti pediatrici

I dati di letteratura relativi a efficacia e sicurezza dell'interferone (IFN) nella popolazione pediatrica sono limitati pertanto gli interferoni non sono raccomandati in questa classe di pazienti, con l'eccezione dell'interferone α-2b per l'indicazione relativa all'epatite cronica C. Nei bambini con epatite cronica C trattati con interferone alfa più ribavirina è stato osservato rallentamento della crescita staturale e perdita di peso. La minor crescita in altezza del bambino è stata osservata ancora dopo cinque anni dalla fine della terapia combinata interferone alfa/ribavirina; non è noto il grado di reversibilità di questi effetti. Pertanto la somministrazione di interferone alfa più ribavirina per il trattamento dell'epatite cronica C nella popolazione pediatrica richiede un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio per il singolo paziente.

Gravidanza e allattamento

La somministrazione in gravidanza e durante l'allattamento di interferone (IFN) può avvenire solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. In vivo l'interferone α-2b e l'interferone gamma sono stati associati a tossicità riproduttiva. Considerare la teratogenicità della ribavirina quando associata a interferone alfa (la ribavirina è controindicata in gravidanza). L'interferone beta è stato associato a un aumento del rischio di aborto spontaneo e di riduzione del peso alla nascita, pertanto il trattamento farmacologico dovrebbe essere sospeso prima del concepimento e non dovrebbe essere incominciato in gravidanza. Gli interferoni sono inseriti in classe C per l'uso in gravidanza.

Attività che richiedono attenzione e coordinamento costante

L'interferone alfa (IFN α-2b) può indurre sonnolenza, stanchezza e confondimento, pertanto evitare attività che richiedano attenzione e capacità di coordinazione prolungate.

Alcool benzilico

La presenza di alcool benzilico fra gli eccipienti della formulazione farmaceutica a base di interferone (IFN) controindica la specialità medicinale nei bambini con meno di tre anni di età.

Conservazione

L'interferone (IFN) alfa deve essere conservato a temperature comprese fra 2 e 8 °C. Può essere conservato a temperatura non superiore a 25 °C per sette giorni; in questi sette giorni può essere utilizzato. Dopo questo lasso di tempo l'interferone non può essere refrigerato per un altro periodo di conservazione e deve essere eliminato. L'interferone β-1a presenta caratteristiche di conservazione diverse a seconda della formulazione farmaceutica: al riparo della luce, a temperatura di 2-8 °C per 18 mesi (specialità medicinale Rebif) oppure 24 mesi (specialità medicinale Biogen); oppure a temperatura non superiore a 25 °C per 24 mesi (specialità medicinale Betaferon). L'interferone gamma deve essere conservato a temperature comprese fra 2 e 8 °C.

Sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada

Nei pazienti con epatite C trattati con interferone (IFN) è stata riportato raramente la sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, sindrome infiammatoria con disturbi soprattutto a carico di occhio, orecchio, cute e meningi. Se i sintomi presentati dal paziente portano a sospettare la sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, interrompere la somministrazione dell'interferone.

Albumina umana

La presenza di albumina umana nelle specialità contenenti interferone (IFN β-1B, Betaferon) comporta il rischio potenziale di trasmissione di virus.

Note

  1. ^ a b c d e f (EN) Volker Fensterl e Ganes C. Sen, Interferons and viral infections, in BioFactors, vol. 35, n. 1, 2009, pp. 14–20, DOI:10.1002/biof.6. URL consultato il 13 giugno 2025.
  2. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r (EN) Milton W. Taylor, Interferons, Springer International Publishing, 2014, pp. 101–119, DOI:10.1007/978-3-319-07758-1_7. pmcid: pmc7123835., ISBN 978-3-319-07757-4. URL consultato il 13 giugno 2025.
  3. ^ Alick Isaacs, J. Lindenmann e Christopher Howard Andrewes, Virus interference. I. The interferon, in Proceedings of the Royal Society of London. Series B - Biological Sciences, vol. 147, n. 927, 1997-01, pp. 258–267, DOI:10.1098/rspb.1957.0048. URL consultato il 13 giugno 2025.
  4. ^ A. Isaacs, J. Lindenmann e R. C. Valentine, Virus interference. II. Some properties of interferon, in Proceedings of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences, vol. 147, n. 927, 12 settembre 1957, pp. 268–273, DOI:10.1098/rspb.1957.0049. URL consultato il 13 giugno 2025.
  5. ^ J. Lindenmann, D. C. Burke e A. Isaacs, Studies on the production, mode of action and properties of interferon, in British Journal of Experimental Pathology, vol. 38, n. 5, 1957-10, pp. 551–562. URL consultato il 13 giugno 2025.
  6. ^ D. C. Burke e A. Isaacs, Further studies on interferon, in British Journal of Experimental Pathology, vol. 39, n. 1, 1958-02, pp. 78–84. URL consultato il 13 giugno 2025.
  7. ^ Y. Nagano, Y. Kojima e Y. Sawai, [Immunity and interference in vaccinia; inhibition of skin infection by inactivated virus], in Comptes Rendus Des Seances De La Societe De Biologie Et De Ses Filiales, vol. 148, n. 7-8, 1954-04, pp. 750–752. URL consultato il 13 giugno 2025.
  8. ^ (EN) The discovery of type IV interferon, su ncbi.nlm.nih.gov.
  9. ^ a b MENACHEM RUBINSTEIN, Multiple Interferon Subtypes: The Phenomenon and Its Relevance, in Journal of Interferon Research, vol. 7, n. 5, 1987-10, pp. 545–551, DOI:10.1089/jir.1987.7.545. URL consultato il 13 giugno 2025.
  10. ^ MENACHEM RUBINSTEIN, Multiple Interferon Subtypes: The Phenomenon and Its Relevance, in Journal of Interferon Research, vol. 7, n. 5, 1987-10, pp. 545–551, DOI:10.1089/jir.1987.7.545. URL consultato il 13 giugno 2025.
  11. ^ (EN) Volker Fensterl e Ganes C. Sen, Interferons and viral infections, in BioFactors, vol. 35, n. 1, 2009-01, pp. 14-20, DOI:10.1002/biof.6. URL consultato il 27 aprile 2018.
  12. ^ (EN) M. J. de Veer, M. Holko e M. Frevel, Functional classification of interferon-stimulated genes identified using microarrays, in Journal of Leukocyte Biology, vol. 69, n. 6, giugno 2001, pp. 912-920. URL consultato il 27 aprile 2018.
  13. ^ (EN) Akinori Takaoka, Sumio Hayakawa e Hideyuki Yanai, Integration of interferon-alpha/beta signalling to p53 responses in tumour suppression and antiviral defence, in Nature, vol. 424, n. 6948, 31 luglio 2003, pp. 516-523, DOI:10.1038/nature01850. URL consultato il 27 aprile 2018.
  14. ^ (EN) Olga Moiseeva, Frédérick A. Mallette e Utpal K. Mukhopadhyay, DNA Damage Signaling and p53-dependent Senescence after Prolonged β-Interferon Stimulation, in Molecular Biology of the Cell, vol. 17, n. 4, 2006-4, pp. 1583-1592, DOI:10.1091/mbc.E05-09-0858. URL consultato il 27 aprile 2018.
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  16. ^ (EN) Bertolotto A. et al., J. Neurol., 2004, 251 Suppl. 2, II15
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Voci correlate

Altri progetti

Collegamenti esterni

Controllo di autoritàThesaurus BNCF 4204 · LCCN (EN) sh85067260 · BNF (FR) cb11965307j (data) · J9U (EN, HE) 987007555514205171 · NDL (EN, JA) 00564172
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