Linfoma

Il linfoma è una malattia neoplastica del tessuto linfoide (linfociti T e B e loro precursori). Il linfoma ha molti tratti (fenotipici e citogenetici) in comune alle leucemie, tuttavia si indica con il termine linfoma un tumore che si presenta sottoforma di masse distinte (in un tessuto linfoide periferico, generalmente), mentre con il termine leucemia (letteralmente “sangue bianco”) si indica un diffuso interessamento del midollo osseo e la presenza in circolo di ingenti quantità di cellule tumorali.

I linfomi sono la terza più frequente neoplasia a livello mondiale, e la sua prevalenza sta crescendo costantemente.

Classificazione

La REAL/WHO Classification è l’ultima classificazione dei linfomi, pubblicata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità nel 2001.^[1] Essa prende le origini dalla classificazione REAL ("Revised European-American Lymphoma") che nel 1991 portò studiosi americani ed europei a confrontarsi sui parametri necessari all’identificazione di reali entità clinico-patologiche riconoscibili mediante le tecniche al momento disponibili. La prossima edizione revisionata della classificazione verrà pubblicata a metà del 2008.

La REAL/WHO propone 5 grandi categoria per inquadrare le numerose forme di disordini neoplastici linfoidi:

I. Neoplasie dei precursori dei B linfociti

• Leucemia/linfoma linfoblastico dei precursori B

II. Neoplasie dei linfociti B maturi

• Leucemia linfatica cronica/ linfoma a piccoli linfociti
• Leucemia prolinfocitica a cellule B
• Linfoma linfoplasmacitico
• Linfomi della zona marginale nodale e splenico
• Linfoma della zona marginale extranodale
• Linfoma mantellare
• Linfoma follicolare
• Linfoma a grandi cellule B diffuse
• Plasmocitoma/ mieloma plasmacellulare
• Linfoma di Burkitt

III. Neoplasie dei precursori dei T linfociti

• Leucemia/linfoma linfoblastico dei precursori T

IV. Neoplasie dei linfociti T ed NK maturi

• Leucemia prolinfocitica a cellule T
• Leucemia a grandi linfociti T granulari
• Micosi fungoide/ Sindrome di Sézary
• Linfoma a cellule T periferiche, non altrimenti specificato
• Linfoma a grandi cellule anaplastiche
• Linfoma angioimmunoblastico a cellule T
• Linfoma a cellule T tipo enteropatia
• Linfoma panniculato a cellule T
• Linfoma epatosplenico a cellule T γδ
• Leucemia/Linfoma a cellule T dell’adulto
• Linfoma a celule NK/T tipo nasale
• Leucemia a cellule NK

V. Linfoma di Hodgkin

• A prevalenza linfocitaria, sottotipi
  • Nodulare
  • Diffuso
• Linfoma di Hodgkin classico, sottotipi:
  • Sclerosi nodulare
  • Cellularità mista
  • Ricco di linfociti
  • Deplezione linfocitaria

Altre classificazioni

Si usava classificare i linfomi secondo un alto e basso grado di malignità, tuttavia tale classificazione risulta non sempre applicabile. Oggi ciascuna delle entità patologiche descritte dalla REAL/WHO può essere sottoposto a “grading” secondo criteri specifici istologici, citologici e anatomo-patologici.

È comunque essenziale, all’interno delle categorie succitate, tipizzare anche a livello genetico ogni particolare linfoma, difatti a ciascuna aberrazione genetica (mutazioni, delezioni, traslocazioni) corrisponde una prognosi più o meno fausta. Inoltre è necessario tipizzare il fenotipo, ovvero l’espressione di molecole più o meno aberranti nella quantità (sovra o sotto-espressione) o qualità (proteine di fusione, ecc).

Un'altra semplice distinzione, in base alla clinica, si fa tra:

• Linfomi indolenti: che esordiscono senza un deperimento delle condizioni generali ed hanno una storia naturale di lunga sopravvivenza (anni) senza trattamento. Di questi fanno parte, in maggioranza, i linfomi a derivazione B, e solo un linfoma T. Grossolanamente, questi linfomi sono guaribili con fatica.
• Linfomi aggressivi: esordiscono con un rapido deperimento delle condizioni di salute e portano all’exitus in poche settimane se non trattati. Tuttavia, al contrario degli indolenti, hanno generalmente più possibilità terapeutiche. Quasi tutti i linfomi T sono aggressivi, mentre di meno sono i B aggressivi.

Principi generali di Patobiologia dei Linfomi

L’eziologia dei linfomi è a tutt’oggi, in gran parte (70%) sconosciuta. Il 15-20% potrebbe essere ricollegato ad infezioni da patogeni quali Helicobacter pilori (Linfoma follicolare primitivo del duodeno), Virus di Epstein-Barr (Linfoma di Burkitt), Virus dell’Epatite C, HTLV1 (leucemia/linfoma dell'adulto a cellule T). Il 5% invece viene ricondotto a situazioni di immunodeficienza (primaria, associata ad HIV, post-trapianto, da utilizzo di metotrexate) o autoimmunità (sindrome di Sjogren, tiroidite di Hashimoto, artrite reumatoide, ecc.) e altri tumori. Infine, solo meno dell’1% evidenzia una correlazione con l’esposizione ad agenti ambientali fisici o chimici (radiazioni, pesticidi, farmaci chemioterapici, ecc.)

La cancerogenesi dei linfomi è molto vicina a quel modello “multi-steps” proposto per moltissimi tumori. Sono necessarie infatti sovraespressioni di un certo oncogene seguite dall’attivazione di altri protoncogeni e/o dal silenziamento di geni oncosoppressori. L’attivazione dei protoncogeni avviene allorquando tale gene viene traslocato nell’area controllata da un regolatore che permette la trascrizione costitutivamente (nel caso dei linfociti B, un tipico regolatore sempre attivo è quello delle immunoglobuline). Oppure un oncogene può diventare costitutivamente espresso quando una traslocazione ne porta la fusione con un altro gene, se il prodotto proteico ibrido (chimerico) ha perso i domini di regolazione o attivazione questa proteina (interessata nelle vie di segnalazione intracellulari di proliferazione) risulta sempre attiva. L’attivazione di un protoncogene può avvenire anche per mutazione puntiforme del suo regolatore fisiologico, che a seguito della mutazione iperesprime il suo gene. Infine, anche eventi epigenetici possono portare alla maggiore capacità trascrizionale dell’oncogene (metilazione del DNA e acetilazione degli istoni).

Linfoma della milza

Secondo la più recente classificazione dei linfomi (la WHO), il linfoma della milza appartiene ai linfomi non Hodgkin a linfociti B indolenti. Il linfoma della milza origina dalla zona marginale; è una neoplasia la cui incidenza reale è in atto sottostimata. Non ci sono markers di malattia distintintivi, i criteri diagnostici sono tutt'ora in via di definizione, e pertanto spesso questa patologia viene mal diagnosticata (spesso classificata come processo linfoproliferativo cronico atipico). È una patologia tipica del paziente anziano (età mediana di incidenza 70 anni) e viene diagnosticata in seguito al riscontro di linfocitosi anemia, piastrinopenia e splenomegalia.

Il quadro clinico può presentarsi anche in maniera più sfumata (ad sempio, solo linfocitosi) e pertanto la diagnosi richiede l'esame emocromo, l'esame morfologico dello striscio di sangue periferico, l'analisi citofluorimetrica dei linfociti da sangue periferico, e lo studio del midollo osseo (pattern di infiltrazione intrasinusoidale, che è un hallmark della patologia).

Il decorso clinico è in genere indolente, tuttavia circa un terzo dei pazienti hanno un andamento clinico, più aggressivo, ed è proprio su questo gruppo di pazienti che si concentrano gli sforzi dei clinici per approntare nuovi protocolli terapeutici.

1. ^ Pathology and Genetics of Haemo (World Health Organization Classification of Tumours S.), Oxford Univ Pr, ISBN 92-832-2411-6.