Metotrexato

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{{Farmaco | nome_IUPAC = Acido (2S)-2-[(4-{[(2,4-diammino-7,8-diidropteridin-6-il)metil](metil)ammino}fenil)formamido] pentanedioico | immagine = Methotrexate 1u72.svg | dimensione_immagine = 200px | immagine2 = Methotrexate-3D-balls-1U72.png | dimensione_immagine2 = 200px | numero_CAS = 59052 | prefisso_ATC = L01 | suffisso_ATC = BA01 | PubChem = | DrugBank = | formula = C₂₀H₂₂N₈O₅ | massa_molecolare = 454,44 g/mol | smiles = | sinonimi = | densità = | punto_di_fusione = | punto_di_ebollizione = | solubilità = | potere_rotatorio = | entalpia_standard_combustione = | biodisponibilità = 17–90% | legame proteico = | metabolismo = epatico | emivita = 3–15 ore (dipende dalla dose) | escrezione = renale 48–100% | categoria = | teratogenesi = altamente teratogenico | fascia = | dispensazione = | somministrazione =orale, endovenosa, intramuscolare, sottocutanea, intratecale }}

Il metotrexato è un antagonista della sintesi dell'acido folico che influenza la risposta immunitaria dell’individuo, viene utilizzato nel trattamento di alcune neoplasie e patologie auto-immuni.

Meccanismo di Azione

Il Metotrexato inibisce in modo competitivo e reversibile la diidrofolato reduttasi (DHFR), un enzima che partecipa alla sintesi del tetraidrofolato^[1]. L'affinità di metotrexato per DHFR è circa mille volte quella di folato per DHFR. La diidrofolato reduttasi catalizza la conversione di diidrofolato al tetraidrofolato attivo. L'acido folico è necessario per la sintesi del nucleoside [timidina], richiesto per la sintesi del DNA. Inoltre, il folato è necessario per la sintesi delle basi puriniche, in modo che tutta la sintesi di basi puriniche sarà inibita. Il Metotrexato, quindi, inibisce la sintesi di DNA, di RNA, di thimidilati e di proteine.

Il Metotrexato agisce specificamente durante la sintesi del RNA e del DNA ed è così citotossico durante la fase S del ciclo delle cellule. Logicamente, quindi, ha un maggior effetto tossico sulle cellule con alte tasso di divisione (es. le cellule maligne, mucosa orale ed intestinale, precursori midollari), che replicano più frequentemente il loro DNA. Il Metotrexato inibisce così lo sviluppo e la proliferazione anche di queste cellule non-cancerose, causando gli effetti indesiderati elencati sotto.

Dosi più basse di metotrexato hanno dimostrato di essere molto efficaci contro l'artrite reumatoide, la malattia di Crohn e la psoriasi^[1]. In questi casi, l'inibizione della diidrofolato riduttasi (DHFR) non è probabilmente il meccanismo principale, ma piuttosto l'inibizione di enzimi del metabolismo delle basi puriniche, causando l'accumulazione di adenosina, o l'inibizione dell'attivazione della cellula T e la soppressione dell'espressione della molecola di adesione intercellulare dalle cellule T.

Indicazioni

Oltre nel caso della psoriasi viene utilizzato anche in oncologia (contro alcune forme tumorali), morbo di Crohn e artrite reumatoide^[2].

Controindicazioni

Da evitare in caso di: insufficienza renale, colite ulcerosa, ulcera peptica, stomatite ulcerosa.

Dosaggi

Artrite reumatoide 7,5 mg 1 volta alla settimana (dose massima 20 mg)^[3]
Morbo di Crohn, 25 mg 1 volta alla settimana^[4]
Leucemia, 15 mg/m2 1 volta alla settimana
Psoriasi, 10-25 mg 1 volta alla settimana

Effetti indesiderati

Fra gli effetti indesiderati si riscontrano: anoressia, diarrea, megacolon tossico, orticaria, sonnolenza, rash cutaneo, sindrome di Stevens-Johnson, ecchimosi, fibrosi polmonare^[1] e cefalea^[5]. Da notare che vista la sua alta tossicità le dosi sono da prendere una volta alla settimana

Note

^ ^a ^b ^c Bertram G. Katzung, Farmacologia generale e clinica, Padova, Piccin, 2006, ISBN 88-299-1804-0.
^ Harrison, Principi di Medicina Interna (il manuale - 16ª edizione), New York - Milano, McGraw-Hill, 2006, ISBN 88-386-2459-3.
^ Brunton, Lazo, Parker, Goodman & Gilman - Le basi farmacologiche della terapia 11/ed, McGraw Hill, 2006, ISBN 788838639111.
^ Harrison, Principi di Medicina Interna (il manuale - 16ª edizione), New York - Milano, McGraw-Hill, 2006, ISBN 88-386-2459-3.
^ http://www.drugs.com/sfx/methotrexate-side-effects.html