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Azatioprina

farmaco specificamente indicato per il trattamento di varie malattie autoimmuni.
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L’azatioprina [1] è il nome di un principio attivo specificamente indicato per il trattamento di varie malattie autoimmuni. Esso ha sia azione antinfiammatoria, che immunosoppressiva.

Azatioprina
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC9H7N7O2S1
Massa molecolare (u)277.263 g/mol
Numero CAS446-86-6
Numero EINECS207-175-4
Codice ATCL04AX01
PubChem2265
DrugBankDBAPRD00811
SMILES
CN1C=NC(=C1SC2=NC=NC3=C2NC=N3)[N+](=O)[O-]
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		orale
Dati farmacocinetici
Emivita3 ore
Indicazioni di sicurezza

Dal punto di vista farmacodinamico, l'azatioprina è un antimetabolita purinico con spiccati effetti soppressivi sui linfociti stimolati dall'antigene e quindi per l'azione di questo stimolo attivamente proliferanti. È attiva in generale su tutti i tipi cellulari dei linfociti che hanno un elevato indice mitotico.

Indicazioni

È usata come farmaco d'elezione (in associazione a ciclosporina o prednisone) soltanto in pazienti sottoposti a trapianto d'organo [2] [3] [4] [5] e nella terapia della GVHD [6] [6] [7].

Viene utilizzata nella terapia delle forme gravi o resistenti ai cortisonici delle seguenti patologie:

Avvertenze

Esame emocromocitometrico: l’esame emocromocitometrico o emocromo è un esame che consente di valutare il numero delle cellule presenti nel sangue. Questo esame deve essere eseguito almeno una volta alla settimana durante le prime 8 settimane di terapia con azatioprina. La frequenza dell’esame deve essere maggiore in caso di dosaggi elevati, pazienti anziani, pazienti con insufficienza renale, insufficienza epatica o insufficienza midollare, in caso di aumentata attività della milza (ipersplenismo). Dopo le prime 8 settimane, l’emocromo può essere valutato una volta al mese o comunque non ad intervalli di tempo superiori a tre mesi. Il paziente deve segnalare qualsiasi sintomo o segno clinico riconducibile a mielodepressione (febbre, infezioni ricorrenti, emorragie, ulcere alla gola). L’esame emocromocitometrico deve essere ripetuto frequentemente se l’azatioprina è somministrata in associazione ai seguenti farmaci: allopurinolo, oxipurinolo, tiopurinolo, mesalazina, olsalazina, sulfasalazina, ACE-inibitori, cotrimossazolo (trimetoprim-sulfametossazolo), cimetidina, indometacina, farmaci citotossici e mielodepressivi [58].

Durata del trattamento: possono occorrere settimane o mesi prima di osservare l'effetto terapeutico dell’azatioprina. Il farmaco può comunque essere somministrato per lunghi periodi di tempo se il paziente presenta una buona tollerabilità. Una volta ottenuta la risposta terapeutica, considerare l’eventualità di ridurre la dose dell’azatioprina al valore minimo efficace. Viceversa, se non si osserva alcun miglioramento nello stato di salute del paziente nei primi tre-quattro mesi di terapia, considerare la possibilità di interrompere la cura [58].

Interruzione del trattamento: sospendere l’azatioprina in modo graduale, sotto stretto monitoraggio [58].

Pazienti con deficit dell’enzima tiopurina S-metiltransferasi (TPMT): l’enzima TPMT è essenziale per il metabolismo dell’azatioprina e di altri due farmaci, la 6-mercaptopurina e la 6-tioguanina (farmaci tiopurinici antitumorali). In caso di bassa o assente attività dell’enzima TPMT l’azatioprina non viene metabolizzata completamente e questo può indurre un aumento della sua tossicità midollare (riduzione dei globuli bianchi e delle piastrine, anemia). L’attività in vivo dell’enzima TPMT è caratterizzata da una variabilità interindividuale e interetnica causata principalmente da polimorfismo genetico del gene che codifica l’enzima TPMT, per cui possono essere distinti individui con attività enzimatica rapida, intermedia e lenta. La conseguenza di questa variabilità è che i pazienti sottoposti al trattamento con queste sostanze variano di molto nella loro capacità di metabolizzare i farmaci a base di tiopurina, fra cui l’azatioprina, andando incontro ad un eccesso di effetti collaterali (metabolizzatori lenti) o ad una minore efficacia terapeutica (metabolizzatori rapidi) Errore nelle note: </ref> di chiusura mancante per il marcatore <ref> [59]. Alcuni farmaci inoltre possono influenzare l’attività enzimatica di TPMT, fra questi ci sono i derivati aminosalicilici, compresa la sulfasalazina. Quando l’azatioprina è somministrata a pazienti in terapia con sulfasalazina, mesalazina o olsalazina potrebbe verificarsi un aumento della tossicità del farmaco immunomodulante per inibizione del suo metabolismo, mediato dall’enzima TPMT. Prima di iniziare la cura con azatioprina sarebbe auspicabile individuare a quale categoria di “metabolizzatori TMPT” appartenga il paziente per individuare un possibile deficit di TPMT. Il rischio è maggiore per la mutazione omozigote, minore per l’eterozigote (una mutazione è omozigote quando interessa entrambi gli alleli del gene che codifica per l’enzima; è eterozigote quando interessa uno solo dei due alleli) [58].

Pazienti con deficit dell’enzima ipoxantina-guanina fosforibosil transferasi: alcuni dati di letteratura indicano che l'azatioprina non è efficace nei pazienti con deficit ereditario di ipoxantina-guanina fosforibosil transferasi (sindrome di Lesch-Nyhan). L'azatioprina non deve quindi essere usata in questi pazienti [58].

Pazienti pediatrici: non sono disponibili sufficienti dati di letteratura per raccomandare l'uso dell'azatioprina nei bambini e ragazzi per il trattamento dell'artrite cronica giovanile, del lupus eritematoso sistemico, della dermatomiosite e della poliarterite nodosa. Per quanto riguarda le altre indicazioni, le raccomandazioni relative alla posologia, espressa in mg per kg di peso corporeo, si applicano sia agli adulti sia ai bambini e ragazzi [58].

Pazienti anziani: i dati di letteratura relativi alla sicurezza e tollerabilità dell’azatioprina nella popolazione anziana sono limitati. Si raccomanda pertanto di somministrare dosaggi corrispondenti al limite inferiore dell'intervallo posologico normale [58].

Nefrite lupica, malattia di Crohn, colite ulcerosa, epatite autoimmune: nei pazienti affetti da queste malattie la sospensione dell'azatioprina può causare un grave peggioramento clinico. Pertanto, l’interruzione della terapia con azatioprina deve avvenire gradualmente e sotto stretto monitoraggio [58].

Allopurinolo, oxipurinolo, tiopurinolo: in caso di co-somministrazione di azatioprina con questi farmaci, ridurre il dosaggio dell’azatioprina del 75% (somministrare un quarto della dose normalmente raccomandata) [58].

Succinilcolina, tubocurarina: la co-somministrazione dell’azatioprina a questi farmaci richiede cautela. La succinilcolina e la tubocurarina sono farmaci che bloccano la trasmissione neuromuscolare e pertanto trovano impiego negli interventi chirurgici. In caso di intervento chirurgico, il paziente deve segnalare al medico anestesista che è in terapia con azatioprina (l’azatioprina può alterare gli effetti della succinilcolina e della tubocurarina sul blocco neuromuscolare) [58].

Anticoagulanti cumarinici: nei pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici, la somministrazione di azatioprina richiede cautela e il monitoraggio della coagulabilità del sangue [58].

Vaccini inattivi, tossoidi: se in pazienti che assumono azatioprina sono somministrati vaccini inattivati o tossoidi, la risposta immunitaria deve essere controllata mediante la determinazione del titolo degli anticorpi [58].

Gravidanza: l’azatioprina non va usata in gravidanza senza una accurata valutazione del rapporto rischi-benefici. Si raccomanda pertanto di adottare, durante la terapia con azatioprina, valide misure di contraccezione, da proseguire fino a 12 settimane dopo l’interruzione della cura. Nelle pazienti che assumono azatioprina sarebbe opportuno non usare dispositivi intrauterini. Il rischio infatti di infezioni in sede, causata dalla presenza del dispositivo, può aumentare a causa della terapia immunosoppressiva con azatioprina. Le donne in gravidanza che assumono azatioprina devono essere attentamente monitorate per gli effetti del farmaco sul sangue e in caso si riduzione dei globuli bianchi (leucopenia) devono ridurre la posologia dell’azatioprina. Basse concentrazioni di azatioprina e dei suoi metaboliti sono state osservate nel liquido amniotico e nel sangue fetale. Nei neonati esposti all’azatioprina in gravidanza sono stati riportati piastrinopenia e leucopenia [60] [61] [62]. La somministrazione di azatioprina in associazione a prednisone durante la gestazione è stata associata ad una temporanea diminuzione della funzione immunitaria, a ritardo della crescita intrauterina e a parto prematuro. Le conseguenze a lungo termine dell’esposizione in utero all'azatioprina non sono note, ma molti bambini esposti al farmaco durante la gravidanza hanno raggiunto l'età di 10 anni senza alcun problema clinico segnalato [58].

Allattamento: l’allattamento al seno è controindicato nelle donne in terapia con azatioprina. La 6-mercaptopurina, il metabolita attivo dell'azatioprina, è stata identificata nel colostro (la secrezione giallo sierosa che sostituisce il latte materno nei primi giorni dopo il parto) e nel latte di donne trattate con il farmaco [58].

Nota sulla manipolazione del farmaco: l'azatioprina è un farmaco potenzialmente mutageno e cancerogeno. La sua manipolazione richiede adeguate precauzioni in particolare se chi manipola è o potrebbe essere in stato di gravidanza. Nel caso le compresse rivestite di azatioprina dovessero essere divise a metà (ad esempio in caso di sospensione graduale del farmaco) evitare il contatto della pelle con la polvere o con l'area di rottura [63].

Ipersensibilità: in caso di reazioni di ipersensibilità, l’azatioprina deve essere immediatamente sospesa [58].

Reazioni avverse

Gli effetti collaterali più comuni legati all'uso di azotioprina sono [64] [65] [65] [66] [67] [68] [69]:

La depressione del midollo osseo è dose correlata e si può manifestare con leucopenia o, meno spesso, trombocitopenia o anemia macrocitica e anche l'anemia megaloblastica. Azatioprina è anche associata con lo sviluppo di danni epatici. Raramente, ma potenzialmente fatale si sono verificati casi di malattia epatica veno-occlusiva.

Altri effetti collaterali associati all'uso di azatioprina comprendono: disturbi gastrointestinali, alopecia reversibile, e sintomi quali eruzioni cutanee, dolori muscolari ed articolari, febbre, brividi, polmonite, pancreatite, tachicardia, disfunzione renale, ed ipotensione, alcuni di questi o tutti possono essere presenti nei casi di reazioni di ipersensibilità.

Le soluzioni iniettive sono irritanti.

Controindicazioni

Da evitare in caso di gravidanza e allattamento, in caso di ipersensibilità nota al farmaco, in presenza di infezioni.

Dosaggi

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Note

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