Metoclopramide
La metoclopramide è un farmaco antiemetico (che cioè inibisce il riflesso del vomito) e gastroprocinetico, in quanto stimola e coordina la motilità del tratto superiore dell'apparato digerente. In particolare favorisce lo svuotamento dello stomaco e diminuisce il reflusso dal duodeno nello stomaco e nell'esofago. È comunemente utilizzato dai clinici per trattare la nausea e il vomito, per facilitare lo svuotamento gastrico in pazienti con gastroparesi, e come trattamento per la stasi gastrica spesso associato con l'emicrania.
| Metoclopramide | |
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| Nomi alternativi | |
| Reglan | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C14H22CIN3O2 |
| Massa molecolare (u) | 299,80 g/mol |
| Numero CAS | |
| Numero EINECS | 206-662-9 |
| Codice ATC | A03 |
| PubChem | 4168 |
| DrugBank | DBDB01233 |
| SMILES | CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(=C(C=C1OC)N)Cl |
| Dati farmacologici | |
| Categoria farmacoterapeutica | Antiemetici |
| Modalità di somministrazione | orale, parenterale o suppositoria |
| Dati farmacocinetici | |
| Biodisponibilità | 80±15% (orale) |
| Metabolismo | Epatico |
| Emivita | 5–6 ore |
| Escrezione | 70–85% renale, 2% fecale |
| Indicazioni di sicurezza | |
Farmacodinamica
Metoclopramide è stata descritta per la prima volta nel 1964 dal Dr. Louis Justin-Besançon e da C. Laville.[1]
La molecola si lega ai recettori D1 e D2 della dopamina, agendo come un antagonista. È anche una antagonista del recettore 5-HT3 ed una agonista del recettore 5-HT3.
La sua azione antiemetica è dovuta alla sua attività antagonista nei confronti dei recettori D2 nella zona chemorecettoriale trigger (CTZ) del sistema nervoso centrale (SNC).
Questa attività blocca la nausea ed il vomito innescati dalla maggior parte degli stimoli. A dosi elevate, la sua azione 5-HT3 antagonista sembra possa ulteriormente contribuire all'effetto antiemetico.
L'attività gastroprocinetica della metoclopramide è mediata dalla sua azione muscarinica, dall'attività antagonista del recettore D2 e dell'attività agonista del recettore 5-HT4. L'effetto gastroprocinetico stesso può ulteriormente contribuire all'azione antiemetica. Metoclopramide aumenta il tono della muscolatura del terzo medio e inferiore dell’esofago e pertanto anche la pressione a livello dello sfintere esofageo inferiore, determinando nel contempo il rilascio di piloro e bulbo duodenale.
Farmacocinetica
Metoclopramide dopo somministrazione orale è ben assorbita dal tratto gastrointestinale. Dopo somministrazione di una singola dose di 10 mg i livelli plasmatici di picco sono raggiunti entro circa 1 ora. La biodisponibilità presenta ampie variazioni individuali essendo compresa fra il 35 e il 100%. La somministrazione intramuscolare determina picchi di concentrazione decisamente più elevati, normalmente entro 3 ore dall'iniezione.
Il farmaco ha un ampio volume di distribuzione (in ragione della sua liposolubilità) e si ripartisce rapidamente nei tessuti. L'emivita di distribuzione è compresa tra 5 e 21 minuti dopo somministrazione endovenosa.
Il legame con le proteine plasmatiche è pari a circa il 40%.
Il farmaco viene metabolizzato nel fegato tramite processi di coniugazione.
Una modesta alterazione della funzionalità epatica non sembra comportare evidenti modifiche dei parametri farmacocinetici.
L'eliminazione appare dose-dipendente, e circa l’86 % di una singola dose orale viene eliminata con le urine, una quota in forma libera ed in parte in forma di metaboliti inattivi (soprattutto N-solfato ed N-glicuronato). La quota restante viene eliminata con la bile.
La clearance del farmaco appare decisamente ridotta nei soggetti affetti da insufficienza renale.
Usi clinici
La metoclopramide viene utilizzata normalmente nel trattamento della nausea, anche quella causata dalla chemioterapia, e quella che si verifica a seguito di interventi chirurgici. Il farmaco si è dimostrato molto efficace anche nei soggetti con gastroparesi (scarso svuotamento dello stomaco) e malattia da reflusso gastroesofageo.
Antiemetico
La metoclopramide può essere utilizzata nel trattamento della nausea e del vomito associati a condizioni come l'uremia, la malattie da radiazioni, neoplasie, il parto, alcune infezioni, la cefalea e farmaci emetogeni. In alcune condizioni dolorose, come ad esempio l'emicrania, metoclopramide può essere utilizzata in combinazione con il paracetamolo (acetaminofene) oppure in combinazione con aspirina.
Avvertenze
Insufficienza renale: ridurre il dosaggio di metoclopramide (50-66%) in pazienti con insufficienza renale in quanto la prolungata emivita e la ridotta clearance del farmaco possono aggravare gli effetti collaterali di tipo extrapiramidale[2].
Insufficienza epatica: poiché la metoclopramide subisce metabolismo epatico, una ridotta funzionalità dell’organo potrebbe comportare un aumento dei livelli plasmatici del farmaco. In caso di insufficienza epatica valutare un aggiustamento della dose di metoclopramide[2].
Discinesia tardiva: la discinesia tardiva è un disturbo neurologico che comporta movimenti del corpo involontari e ripetuti quali movimenti delle estremità, schiocco della lingua, rapidi movimenti degli occhi, sbattere ripetuto delle palpebre, movimenti alterati delle dita della mano. La metoclopramide somministrata per tempi prolungati (oltre 3 mesi) e/o dosi elevate è stata associata a comparsa di discinesia tardiva, il cui rischio è risultato correlata al tempo di esposizione al farmaco e alla dose somministrata[3].
Pazienti anziani: nei pazienti anziani (età superiore a 65 anni), la metoclopramide deve essere impiegata con cautela, alla dose più bassa efficace e per il minor tempo possibile per ridurre il rischio di discinesia tardiva, effetto collaterale raro ma grave associato più frequentemente ad un uso cronico del farmaco (< 3 mesi) e/o a dosaggi elevati[2].
Bambini: l’uso di metoclopramide è controindicato nei bambini e ragazzi al di sotto dei 16 anni di età. Tale controindicazione è stata stabilita (marzo 2004) dopo una revisione del rapporto beneficio/rischio a seguito di uno studio multicentrico coordinato dall’Istituto Superiore di Sanità (ISS). Dallo studio è emerso un aumento del rischio pari a 3 per tutti i problemi neurologici e pari a 73 per i sintomi extrapiramidali nei bambini in seguito a somministrazione di metoclopramide[4].
Pazienti con rinite cronica o pregressi interventi chirurgici alle cavità nasali: nei pazienti con rinite cronica o che hanno subito interventi alle cavità nasali l’assorbimento della metoclopramide somministrata per inalazione (spay) potrebbe risultare alterata[2].
Pazienti in terapia con fenotiazine, antidepressivi triciclici, MAO-inibitori: è richiesta cautela nella somministrazione contemporanea di metoclopramide per possibile aumento dei disturbi extrapiramidali[2].
Pazienti affetti da tumore al seno o da adenoma ipofisario secernente prolattina: cautela nella somministrazione di metoclopramide per il possibile incremento dei livelli di prolattina indotto dal farmaco[2].
Pazienti in terapia con ciclosporina: evitare, se possibile, l’uso contemporaneo di metoclopramide; eventualmente ridurre il dosaggio di ciclosporina[2].
Pazienti in terapia con cimetidina: somministrare cimetidina almeno 2 ore dopo la somministrazione di metoclopramide (l’antiemetico interferisce infatti con l’assorbimento della cimetidina)[2].
Pazienti suscettibili di reazioni extrapiramidali con meno di 30 anni: si consiglia l’impiego profilattico di difenidramina, per ridurre la probabilità di manifestare tali effetti in seguito a somministrazione di metoclopramide[2].
Pazienti diabetici: nei pazienti diabetici in terapia insulinica, il ritardo nel transito intestinale postprandiale indotto da metoclopramide potrebbe modificare i valori di glicemia e richiedere pertanto un aggiustamento del dosaggio di insulina[2].
Comparsa di agranulocitosi, iperprolattinemia, galattorrea o effetti centrali di tipo extrapiramidale: sospendere la somministrazione di metoclopramide in caso si verificassero questi effetti collaterali[2].
Comparsa di aldosteronismo: si consiglia di somministrare neostigmina prima della metoclopramide[5].
Trattamento della gastroparesi diabetica: l’impiego di metoclopramide, può indurre, in caso di terapia a lungo termine, tolleranza agli effetti procinetici. Se il paziente non risponde a metoclopramide, sostituirla con domperidone o cisapride[2].
Gravidanza e allattamento: l’uso di metoclopramide nel primo trimestre di gravidanza è controindicato. I prodotti antiemetici in genere devono essere somministrati in gravidanza soltanto nei casi di sintomatologia grave, associata ad eventuale malnutrizione o disidratazione. La metoclopramide è escreta nel latte materno, quindi non dovrebbe essere somministrata durante l’allattamento[2].
Attività che richiedono stato di veglia e coordinazione costanti: si raccomanda cautela nella somministrazione di metoclopramide, in quanto può provocare sonnolenza e vertigini[2].
Incompatibilità: cefalosporina, cloramfeniclo, sodio bicarbonato presentano incompatibilità assoluta con metoclopramide. Cisplatino, ciclofosfamide, doxorubicina e metotrexato presentano incompatibilità relativa, dipendente cioè dalla concentrazione rispettiva dei faramaci, dal pH e dalla temperatura[2].
Sorbitolo: le forme farmaceutiche di metoclopramide contenenti sorbitolo non devono essere assunte da pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio[2].
Sodio metabisolfito: alcune forme farmaceutiche di metoclopramide contengono metabisolfito; tale sostanza può provocare in soggetti sensibili e in particolare negli asmatici reazioni di tipo allergico ed attacchi asmatici gravi[2].
Alcool: alcune forme farmaceutiche di metoclopramide contengono alcool; la presenza di alcool etilico può determinare positività ai test antidoping (dipendentemente dai limiti di concentrazione alcolemica imposti dalle federazioni sportive)[2].
Note
- ^ L. Justin-Besancon, [Antiemetic action of metoclopramide with respect to apomorphine and hydergine]., in C R Seances Soc Biol Fil, vol. 158, 1964, pp. 723-7, PMID 14186927.
- ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r Pharmamedix: Metoclopramide http://www.pharmamedix.com/principiovoce.php?pa=Metoclopramide&vo=Avvertenze
- ^ FDA, News Release del 26/02/2009, verificata on line in data 16/03/2010
- ^ AIFA, Nota informativa, Marzo 2004, verificata on-line in data 16/03/2010
- ^ Sommers D.K. et al., Eur. J. Clin. Pharmacol., 1989, 36, 411
