Tioridazina
La tioridazina è un farmaco antipsicotico, più precisamente una fenotiazina, che presenta una catena laterale piperidinica e ha proprietà generali simili a quelle della clorpromazina cloridrato. Il composto è stato ampiamente utilizzato in diversi paesi nel trattamento della schizofrenia e della psicosi.
| Tioridazina | |
|---|---|
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| Nome IUPAC | |
| 10-{2-[(RS)-1-Metilpiperidin-2-il]etil}- 2-metilsolfanilfenotiazina | |
| Nomi alternativi | |
| Mellaril (DE, BD, ET, ID, BR), Melleril, Sonapax (RU), Tioril (IN) | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C21H26N2S2 |
| Massa molecolare (u) | 370.577 |
| Numero CAS | |
| Numero EINECS | 200-044-2 |
| PubChem | 5452 |
| DrugBank | DBDB00679 |
| SMILES | CN1CCCCC1CCN2C3=CC=CC=C3SC4=C2C=C(C=C4)SC |
| Proprietà chimico-fisiche | |
| Solubilità in acqua | solubile |
| Indicazioni di sicurezza | |
Farmacodinamica
Come altre sostanze di tipo neurolettico la tioridazina sopprime le caratteristiche tipiche del comportamento complesso e i movimenti spontanei, lasciando inalterati i riflessi spinali e il comportamento nocicettico incondizionato.
Questi effetti sono dovuti al blocco dei recettori dopaminergici post-sinaptici di tipo D2.
L'azione antagonista esercitata a livello del sistema mesolimbico è responsabile dell'azione antipsicotica, mentre a livello del sistema nigrostriatale può produrre gli effetti extrapiramidali caratteristici del parkinsonismo.
La tioridazina si caratterizza comunque per una relativamente bassa incidenza di sintomi extrapiramidali e per questa ragione è considerata un agente antipsicotico atipico.
Sempre a livello del sistema nervoso centrale (SNC) il composto induce un lieve effetto antiemetico a livello della zona chemorecettrice (CTZ) e ipersecrezione di prolattina a livello dell'ipotalamo e nell'antagonizzare il recettore D1.
La tioridazina posside anche azione anticolinergica e in particolare ha effetti antimuscarinici maggiori di quelli della clorpromazina.
Il farmaco, verosimilmente per azione a livello dei gangli basali, rilassa la muscolatura scheletrica, dal momento che non ha alcuna attività sulla giunzione neuromuscolare. Infine ha attività antagonista nei confronti del recettore adrenergico a1, dell'istamina (H1) e della 5-idrossitriptamina.
Farmacocinetica
A seguito di somministrazione per via orale la tioridazina viene adeguatamente assorbita dal tratto gastrointestinale e la biodisponibilità del farmaco è pari a circa il 60%. La contemporanea assunzione di cibo non sembra influenzare i livelli plasmatici, anche se il tempo necessario per raggiungere la concentrazione plasmatica massima (Cmax) può essere ritardato. In linea generale la concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 1-4 ore dalla assunzione orale.
Le concentrazioni plasmatiche del farmaco variano comunque ampiamente da soggetto a soggetto. Negli alcoolisti le concentrazioni plasmatiche di tioridazina tendono a essere inferiori e le concentrazioni dei metaboliti maggiori rispetto al normale. Verosimilmente queste variazioni sono causate dell'induzione metabolica esercitata dall'alcool.
Negli anziani alcoolisti, che già manifestano segni di danno epatico, le concentrazioni plasmatiche della tioridazina tendono invece ad essere decisamente più elevate del normale. La tioridazina, così come i suoi metaboliti attivi, si legano ampiamente alle proteine plasmatiche, ed in particolare alle glicoproteine acide a1.
L'eliminazione plasmatica appare di tipo multifasico ed è caratterizzata da un'emivita terminale di 16-36 ore. Il farmaco si distribuisce ampiamente nell'organismo e nei diversi tessuti biologici. Il volume apparente di distribuzione è pari a 10 l/kg. Il composto si concentra maggiormente a livello di polmoni, fegato, cervello (la concentrazione di tioridazina libera nel sistema nervoso centrale è circa doppia di quella plasmatica), milza, surrene, reni e intestino.
La tioridazina è ampiamente metabolizzata a livello della ghiandola epatica per sulfossidazione, N-demetilazione, idrossilazione e coniugazione.
Nell'uomo la principale via di metabolizzazione è la sulfossidazione che si verifica a livello di entrambe le catene laterali dando origine a due metaboliti, la mesoridazina e sulforidazina, e a livello dell'anello originando la tioridazina-5-sulfossido.
Sia la mesoridazina, sia la sulforidazina risultano essere metaboliti ancora farmacologicamente attivi essendo approssimativamente per il 50% più potenti del composto di partenza. L'ultimo metabolita è inattivo, ma probabilmente responsabile degli effetti collaterali cardiaci associati alla terapia con tioridazina.
L'escrezione del farmaco e dei suoi metaboliti avviene prevalentemente tramite la bile e quindi le feci. Meno del 10% del composto viene escreto attraverso l'emuntorio renale e meno dell'1% in forma immodificata. Il farmaco oltrepassa la barriera placentare e viene escreto nel latte materno.
Usi clinici
La tioridazina trova indicazione nel trattamento della schizofrenia, manie e ipomanie, gravi stati di agitazione psicomotoria, ansia e agitazione nell'anziano e disturbi del comportamento nei bambini epilettici. Il farmaco è inoltre particolarmente indicato nel trattamento di schizofrenia, manie e ipomanie dei pazienti epilettici: infatti, a differenza di altri composti ad attività neurolettica, la tioridazina non determina un abbassamento della soglia di insorgenza delle convulsioni.
Dosi terapeutiche
La tioridazina è somministrata per via orale sotto forma di base libera o di cloridrato, ma le dosi sono normalmente espresse in termini di cloridrato (100 mg di tioridazina corrispondono a 110 mg di cloridrato). La tioridazina cloridrato viene impiegata nella preparazione di compresse, mentre la tioridazina base nella formulazione di forme farmaceutiche orali liquide.
Nei soggetti adulti la dose abituale per il trattamento della schizofrenia acuta, mania o altre psicosi varia in un intervallo compreso tra 150 mg e 600 mg di cloridrato al giorno. In casi molto particolari, per brevi periodi e comunque per non più di 4 settimane, sotto stretto controllo medico, è possibile ricorrere a dosi fino a 800 mg al giorno. Generalmente nei soggetti schizofrenici sono necessari circa 21-28 giorni di trattamento per ottenere una soddisfacente risposta terapeutica. Nei soggetti cronicamente affetti da psicosi possono essere necessarie fino a 6 settimane di trattamento per raggiungere il massimo beneficio terapeutico.
In caso di pazienti in stato di forte agitazione psicomotoria o con evidente comportamento violento, auto oppure eterodiretto, il trattamento a breve termine richiede la somministrazione di dosi di farmaco comprese tra 75 mg e 200 mg al giorno. Nel soggetto anziano, invece, in caso di stato di ansia e agitazione normalmente per il trattamento si impiegano dosaggi compresi in un range tra 30 e 100 mg al giorno. In età pediatrica, ed in particolare nei bambini da 1 a 5 anni d'età, in soggetti affetti da disordini comportamentali gravi viene consigliato di ricorrere ad un trattamento farmacologico con dosaggio pari a 1 mg di farmaco al giorno per kg di peso corporeo. Nei bambini di età supeiore a 5 anni può essere raggiunto un dosaggio di 75-150 mg al giorno. Si deve comunque tener conto che, talvolta, possono essere necessari fino a 300 mg. In questi casi l'incremento delle dosi deve avvenire con gradualità.
== Effetti collaterali e indesiderati La tioridazina ha effetti collaterali simili a quelli della clorpromazina cloridrato e delle fenotiazine in genere. In particolare può provocare stipsi, sensazione di bocca asciutta (xerostomia), congestione nasale, ritenzione urinaria, tremore, sensazione di cardiopalmo e ipotensione ortostatica (bassa pressione all'assunzione della posizione eretta). La tioridazina è associata a una maggiore incidenza di effetti antimuscarinici, ma ad una minore incidenza di sintomi extrapiramidali rispetto alla clorpromazina. Tra gli effetti indesiderati che la rendono poco gradita ad alcuni pazienti si segnalano i disturbi a carico delle funzioni sessuali (in particolare il priapismo, altri disturbi dell'erezione e dell'eiaculazione, compresa l'eiaculazione retrograda), purtroppo decisamente frequenti durante il trattamento con tioridazina.
- l'effetto epilettogeno è invece modesto. Particolarmente in caso di dosi elevate si possono manifestare retinopatia pigmentata caratterizzata da diminuzione dell'acutezza visiva e alterazione della visione notturna, aritmie e modificazioni dell'ECG (es. allungamento del Q-T, anomalie dell'onda T). Può comparire un paradossale stato di eccitamento e di agitazione con insonnia. In casi isolati la tioridazina ha provocato la sindrome maligna da neurolettici (rigidità muscolare, ipertermia, alterazione dello stato mentale, instabilità autonomica), che prevede l'immediata sospensione del trattamento. Il farmaco è dotato di capacità porfirinogena.
Il farmaco è controindicato in caso di stato comatoso, depressione grave del SNC, gravi malattie cardiovascolari ed episodi di discrasie ematiche o di depressione del midollo all'anamnesi. Nell'anziano si consiglia di diminuire i dosaggi del farmaco.
In caso di sovradosaggio si verificano solitamente coma, ipotensione e assenza dei riflessi. Si possono inoltre manifestare aritmie cardiache (anche associate a decessi) e convulsioni epilettiformi. Il trattamento prevede la lavanda gastrica, seguita dalle normali misure di supporto, con particolare attenzione ai sistemi cardiaco e respiratorio.
La tioridazina può potenziare gli effetti di farmaci deprimenti il SNC (ipnotici, analgesici narcotici, anestetici e antidepressivi triciclici), antagonizzare gli effetti di farmaci come l'adrenalina e altri agenti simpaticomimetici, ridurre l'effetto antiipertensivo di guanetidina e farmaci correlati, potenziare l'effetto ipotensivo di altri agenti antiipertensivi (propranololo, pindololo, ecc.), aumentare il rischio di neurotossicità del litio, potenziare gli effetti collaterali di farmaci anticolinergici e quelli inibitori della chinidina sulla contrattilità miocardica, ridurre l'effetto antiparkinson della levopoda. Gli inibitori delle MAO possono prolungare e potenziare gli effetti sedativi e antimuscarinici delle fenotiazine in genere, e quindi della tioridazina. Gli antiacidi riducono l'assorbimento orale del farmaco.
Letteratura
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