Idroxizina

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{{Composto chimico | nome_IUPAC = (±)-2-(2-{4-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazin-1-yl}ethoxy)ethanol | immagine1_nome = (±)-Hydroxyzine Structural Formulae.png | immagine1_dimensioni = 200px | immagine2_nome = Hydroxyzine-3d-sticks.png | immagine2_dimensioni = 200px | numero_CAS = 68-88-2 | prefisso_ATC = N05 | suffisso_ATC = BB01 | PubChem = 3658 | DrugBank = 00557 | formula = C₂₁H₂₇ClN₂O₂ | massa_molecolare = 374,904 g/mol | smiles = | nomi_alternativi = | densità_condensato = | temperatura_di_fusione = | temperatura_di_ebollizione = | solubilità_acqua = | potere_rotatorio_specifico = | entalpia_standard_combustione = | biodisponibilità = elevata | legame_proteico = 93% circa | metabolismo = renale | emivita = 20-25 ore | escrezione = urine e feci | categoria = | teratogenesi = | somministrazione = orale o intramuscolare |titolo_indicazioni_sicurezza = --- |simbolo1=irritante |avvertenza=attenzione |frasiH= 302 - 315 - 319 - 335 |consigliP= 261 - 305+351+338 ^[1] }}

L'idroxizina o idrossizina è una molecola antagonista dei recettori istaminergici H1. È un antistaminico di prima generazione con effetti sedativi appartenente alla classe della piperazina e del difenilmetano. Il composto chimico fu sintetizzato nel 1956 dall'azienda farmaceutica Union Chimique Belge e venne successivamente commercializzato da Pfizer negli Stati Uniti nello stesso anno ed è ancora oggi un farmaco diffuso.^[2] Grazie ai suoi effetti antagonistici su diversi sistemi recettoriali del sistema nervoso centrale, idrossizina è considerata dotata di una potente azione ansiolitica e di una moderata attività antidepressiva ed antipsicotica.
Oggi la molecola viene utilizzata principalmente per il trattamento sintomatico dell'ansia e della tensione associate ad alcune nevrosi e come coadiuvante in tutte quelle malattie organiche nelle quali tende a manifestarsi l'ansia. Per i suoi effetti antistaminici e sedativi continua ad essere utilizzata per il trattamento di gravi casi di prurito, specialmente se associati ad iperalgesia e nel caso di nausea indotta da cinetosi. Anche se è un efficace sedativo, ipnotico, analgesico e tranquillante, idroxizina non è quasi mai stata segnalata in casi di abuso, dipendenza, ed uso ricreazionale, contrariamente ad altri farmaci usati per lo stesso tipo di esigenze terapeutiche. In Italia è venduta da UCB Pharma con il nome commerciale di Atarax nella forma farmaceutica di compresse rivestite da 25 mg, di sciroppo contenente 20 mg di principio attivo ogni 10 ml, e di soluzione iniettabile contenente 100 mg/2 ml.

Chimica

Idrossizina viene sintetizzata mediante alchilazione dell'1-(4-clorobenzoidril) piperazina con 2-(2-idrossietossi) cloruro di etile

 

Farmacodinamica

Idrossizina dicloridrato è un derivato del difenilmetano, a sua volta una molecola non correlata chimicamente né alle fenotiazine né alle benzodiazepine. Il composto non sembra esercitare depressione sulla corteccia cerebrale, tuttavia la sua azione può essere in parte dovuta alla soppressione dell’attività di alcune particolari aree sottocorticali del sistema nervoso centrale.
Idrossizina esercita una potente azione antagonista sui recettori H1 istaminici (K_i = 2 nM).^[3][4][5][6] A differenza di molti altri antistaminici di prima generazione, ha affinità trascurabile per i recettori muscarinici dell'acetilcolina, (K_i => 10.000 nm) e quindi non produce effetti anticolinergici clinicamente significativi.^{[4][5][6][7][8]} Oltre alla sua attività antistaminica, idrossizina possiede anche azione antagonista sui recettori della serotonina 5-HT_2A (K_i = ~ 50 nM), sui recettori della dopamina D2 (K_i = 378 nM) e sui recettori α1-adrenergici (K_i = ~ 300 nM).^[4][5][7] Gli effetti antiserotonergici di idrossizina vengono sfruttati nel suo utilizzo come farmaco ansiolitico,^[9][10] mentre altri antistaminici non dotati di tali proprietà non risultano efficaci nel trattamento dell'ansia.^[10]

Si noti che è proprio a causa dell'azione antagonista sui recettori D2 dopaminergici, che tra gli effetti collaterali di idrossizina si può avere un incremento della secrezione di prolattina, una disforia lieve o moderata, aumento di peso, disfunzioni sessuali, incapacità a provare piacere, e/o la mancanza di motivazione. In misura minore, possono verificarsi anche sintomi extrapiramidali: questi sono generalmente lievi a causa delle proprietà antimuscariniche ed antiserotoninergiche del farmaco.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione per via orale idrossizina viene rapidamente assorbita dal tratto gastroenterico. Il picco di concentrazione plasmatica (C_max) viene raggiunto dopo 2 ore (T_max) dall'assunzione orale. La biodisponibilità orale della molecola rispetto alla somministrazione intramuscolare è pari a circa l’80%. Idrossizina si distribuisce ampiamente nei tessuti biologici, tendendo a concentrarsi maggiormente negli stessi piuttosto che nel plasma. Le concentrazioni raggiunte nella cute sono decisamente più elevate di quelle nel siero, sia dopo una somministrazione singola che in seguito a somministrazione multipla.
La molecola oltrepassa la barriera ematoencefalica e placentare, raggiungendo livelli più elevati nei tessuti fetali che nella madre. Idrossizina viene metabolizzata nel metabolita principale, cetirizina, il quale a sua volta è dotato di marcata attività antagonista sui recettori H1 periferici. Esistono anche diversi altri metaboliti, tra cui un derivato N-dealchilato e un metabolita O-dealchilato con emivita plasmatica di circa 59 ore. Questi metaboliti sono legati all'attivazione di vie metaboliche mediate in particolare dagli isoenzimi CYP3A4 e CYP3A5.
L'emivita del composto è compresa tra 7 e 20 ore (emivita media circa 14 ore). Solo una minima quantità, lo 0,8% della dose assunta, viene eliminata come farmaco immodificato nelle urine. Anche cetirizina, il principale metabolita, è escreta sostanzialmente immodificata nelle urine.^[11]
Nel paziente anziano l’emivita di eliminazione è allungata (potendo giungere fino a 29 ore) e per questo motivo viene consigliato di ridurre il dosaggio in questa popolazione di pazienti.^[12] Nei soggetti con cirrosi epatica e più in generale insufficienza epatica, la clearance totale del farmaco è risultata ridotta rispetto a quella osservabile nei soggetti normali indicando la necessità di ridurre il dosaggio giornaliero o la frequenza di somministrazione.^[13]

Tossicologia

La DL50 nel ratto è paria a 1000 mg/kg peso corporeo quando assunta per os e 45 mg/kg peso corporeo per via endovenosa.

Usi clinici

Idrossizina viene utilizzata nel trattamento a breve termine degli stati d'ansia, nonché in quelle forme di dermatiti allergiche che sono accompagnate da intenso prurito. Nelle formulazione iniettabile può essere usata nel trattamento d’urgenza degli stati di agitazione psicomotoria, in caso di nausea e vomito postoperatorio, infine come trattamento coadiuvante di allergie sistemiche.

Effetti collaterali ed indesiderati

Tipi di reazioni	Comuni (>1/100, <1/10)	Non comuni (>1/1.000, <1/100)	Rare (>1/10.000, <1/1.000)	Molto rare (<1/10.000)	Frequenza non nota
Malattie del sistema nervoso	Cefalea Sonnolenza	Vertigine Disturbo dell'attenzione	Convulsioni Discinesie[14] Difficoltà di coordinazione dei movimenti
Malattie gastrointestinali	Secchezza delle fauci	Nausea	Costipazione Vomito
Malattie epatobiliari			Elevazione delle transaminasi (AST ed ALT)		Epatite
Malattie sistemiche	Affaticamento	Astenia Malessere Febbre Dolore nel sito di iniezione Flebiti Ascessi glutei
Malattie cardiache			Tachicardia[15]		Prolungamento intervallo QT Torsioni di punta
Malattie dell'occhio			Disturbo di accomodazione Visione offuscata
Malattie dell'orecchio e del labirinto					Secchezza del naso Acufeni (ronzii auricolari)
Malattie della cute e tessuto sottocutaneo			Prurito Rash eritematoso Rash maculo-papulare Orticaria Dermatite da contatto[16]	Sindrome di Stevens-Johnson Eritema multiforme Edema angioneurotico Incremento della sudorazione.

Controindicazioni

Il farmaco è controindicato nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti, alla cetirizina, ad altri derivati piperazinici, all’aminofillina o all’etilendiamina. Ulteriori controindicazioni sono rappresentate dal trattamento con inibitori delle monoaminossidasi (IMAO) e dalla preesistenza di un intervallo QT prolungato. Infine la molecola è controindicata nelle donne in gravidanza ed in quelle che allattano al seno.

Dosi terapeutiche

• Dermatiti allergiche/stato d'ansia

Negli adulti e negli adolescenti il dosaggio consigliato è pari a 12,5 mg oppure 25 mg (rispettivamente mezza compressa o una intera compressa), da 1 a 4 somministrazioni al giorno, a seconda dei casi e della risposta del singolo individuo. La posologia è infatti strettamente individuale. Dosi superiori possono essere prese in considerazione dopo una attenta valutazione del singolo caso.

• Trattamento di urgenza degli stati di agitazione psicomotoria

Si ricorre alla soluzione iniettabile, la quale è destinata alla sola somministrazione intramuscolare. Nell'adulto il dosaggio consigliato varia da 50 mg a 200 mg da ripetere, in caso di necessità, ogni 4-6 ore, senza mai oltrepassare la dose massima complessiva di 300 mg.

Interazioni

• Adrenalina: idrossizina contrasta l’azione pressoria dell’amina.
• Sostanze ad effetto depressivo sul sistema nervoso centrale: l'idrossizina, quando viene utilizzata in associazione con queste sostanze, tra cui l'etanolo, ne potenzia l'effetto depressivo.
• Psicofarmaci: l’associazione di idrossizina con gli psicofarmaci richiede particolare cautela e vigilanza in quanto ne deriva un reciproco potenziamento.
• Fenitoina: studi sperimentali sui ratti hanno evidenziato che la contemporanea somministrazione di idrossizina ne antagonizza l’azione anticonvulsivante.
• Cimetidina, a dosaggi elevati (600 mg due volte al giorno), aumenta le concentrazioni sieriche della idrossizina e riduce la concentrazione plasmatica massima del principale metabolita, cetirizina.
• Farmaci substrato di CYP2D6: idrossizina inibisce il citocromo P450 2D6 e la contemporanea somministrazione a dosaggi elevati può causare interazioni con questi substrati.

Gravidanza e allattamento

Studi sperimentali sugli animali hanno evidenziato effetti tossici della molecola sulla funzione riproduttiva. È noto che idrossizina oltrepassa la barriera placentare, raggiungendo nei tessuti fetali concentrazioni superiori a quelle nella madre. Allo stato attuale mancano dati epidemiologici sull’esposizione di donne gravide al farmaco. Tuttavia in neonati di madri trattate con idrossizina negli ultimi mesi di gravidanza, sono stati osservati: ipotonia, disturbi extrapiramidali, movimenti clonici, ipossia neonatale e ritenzione urinaria. La molecola pertanto deve essere considerata controindicata in gravidanza.

Il metabolita principale dell'idrossizina, la cetirizina, è escreta nel latte umano. Non esistono studi sull’escrezione di idrossizina nel latte umano, ma in letteratura medica sono riportati gravi effetti avversi in neonati di madri trattate con idrossizina allattati al seno. La molecola è quindi controindicata durante l’allattamento e lo stesso, qualora la madre sia trattata con idrossizina, deve essere interrotto.

Note

1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 03.07.2013, riferita al dicloridrato
2. ^ Hydroxyzine (Vistaril, Atarax) Side Effects, Drug Interactions, Dosage - MedicineNet
3. ^ M. Gillard, C. Van Der Perren; N. Moguilevsky; R. Massingham; P. Chatelain, Binding characteristics of cetirizine and levocetirizine to human H(1) histamine receptors: contribution of Lys(191) and Thr(194)., in Mol Pharmacol, vol. 61, n. 2, febbraio 2002, pp. 391-9, PMID 11809864.
4. AM. Snowman, SH. Snyder, Cetirizine: actions on neurotransmitter receptors., in J Allergy Clin Immunol, vol. 86, 6 Pt 2, Dic 1990, pp. 1025-8, PMID 1979798.
5. N. Kubo, O. Shirakawa; T. Kuno; C. Tanaka, Antimuscarinic effects of antihistamines: quantitative evaluation by receptor-binding assay., in Jpn J Pharmacol, vol. 43, n. 3, marzo 1987, pp. 277-82, PMID 2884340.
6. RP. White, LD. Boyajy, Neuropharmacological comparison of atropine, scopolamine, banactyzine, diphenhydramine and hydroxyzine., in Arch Int Pharmacodyn Ther, vol. 127, Set 1960, pp. 260-73, PMID 13784865.
7. K. Haraguchi, K. Ito; H. Kotaki; Y. Sawada; T. Iga, Prediction of drug-induced catalepsy based on dopamine D1, D2, and muscarinic acetylcholine receptor occupancies., in Drug Metab Dispos, vol. 25, n. 6, Giu 1997, pp. 675-84, PMID 9193868.
8. ^ RF. Orzechowski, DS. Currie; CA. Valancius, Comparative anticholinergic activities of 10 histamine H1 receptor antagonists in two functional models., in Eur J Pharmacol, vol. 506, n. 3, gennaio 2005, pp. 257-64, DOI:10.1016/j.ejphar.2004.11.006, PMID 15627436.
9. ^ Barbara Olasov Rothbaum; Stein, Dan J.; Hollander, Eric, Textbook of Anxiety Disorders, American Psychiatric Publishing, Inc, 2009, ISBN 1-58562-254-0.
10. Y. Lamberty, AJ. Gower, Hydroxyzine prevents isolation-induced vocalization in guinea pig pups: comparison with chlorpheniramine and immepip., in Pharmacol Biochem Behav, vol. 79, n. 1, settembre 2004, pp. 119-24, DOI:10.1016/j.pbb.2004.06.015, PMID 15388291.
11. ^ FE. Simons, KJ. Simons; EM. Frith, The pharmacokinetics and antihistaminic of the H1 receptor antagonist hydroxyzine., in J Allergy Clin Immunol, vol. 73, 1 Pt 1, gennaio 1984, pp. 69-75, PMID 6141198.
12. ^ KJ. Simons, WT. Watson; XY. Chen; FE. Simons, Pharmacokinetic and pharmacodynamic studies of the H1-receptor antagonist hydroxyzine in the elderly., in Clin Pharmacol Ther, vol. 45, n. 1, gennaio 1989, pp. 9-14, PMID 2562944.
13. ^ FE. Simons, WT. Watson; XY. Chen; GY. Minuk; KJ. Simons, The pharmacokinetics and pharmacodynamics of hydroxyzine in patients with primary biliary cirrhosis., in J Clin Pharmacol, vol. 29, n. 9, Set 1989, pp. 809-15, PMID 2572611.
14. ^ BG. Clark, Araki M, Brown HW., Hydroxyzine-associated tardive dyskinesia., in Ann Neurol., vol. 11, n. 4, aprile 1982, p. 435, PMID 7103423.
15. ^ DE. Hutcheon, Morris DL, Scriabine A., Cardiovascular action of hydroxyzine (atarax)., in J Pharmacol Exp Ther., vol. 118, n. 4, Dic 1956, pp. 451-60, PMID 13385806.
16. ^ H. Akkari, H. Belhadjali; M. Youssef; S. Mokni; J. Zili, Baboon syndrome induced by hydroxyzine., in Indian J Dermatol, vol. 58, n. 3, maggio 2013, p. 244, DOI:10.4103/0019-5154.110871, PMID 23723506.

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