L-DOPA
L-DOPA, o Levodopa (3,4-diidrossi-l-fenilalanina), è un intermedio nella via biosintetica della dopamina In clinica medica é utilizzata per il trattamento del Morbo di Parkinson.
Uso terapeutico
Il morbo di Parkinson è causato dalla perdita di neuroni dopaminergici a livello della sostanza nera compatta del mesencefalo, La conseguente diminuzione di dopamina in questa area e lo squilibrio eccitatorio inibitorio che ne deriva sarebbe responsabile dei disturbi extrapiramidali tipici di chi é afflitto da tale patologia. La levodopa é utilizzata come profarmaco della dopamina, nel trattamento del Parkinson, in quanto quest'ultima non é in grado di attraversare la membrana ematoencefalica, la levodopa avvalendosi di opportuni trasportatori per gli amminoacidi aromatici riesce ad entrare nel sistema nervoso centrale e una volta qui viene metabolizzata in dopamina. Il presupposto clinico dell'uso della levodopa parte proprio dall'osservazione di una carenza di dopamina nella sostanza nera é non essendo utile la somministrazione di questa si adopera la levodopa per ripristinare i livelli di dopamina in questa zona. Nella pratica medica si somministrano circa 100 mg di l-dopa e 25 di benserazide.
Farmacocinetica
La L-dopa viene somministrata per via orale e assorbita a livello intestinale da carrier per gli amminoacidi aromatici, per poi entrare nel circolo sistemico. In periferia esiste un enzima, la dopa decarbossilasi (presente anche a livello centrale) che catalizza la trasformazione della L-dopa in dopamina. Poiché la dopamina a livello periferico non ha effetti terapeutici ma anzi è causa di spiacevoli effetti collaterali, si cerca di inibire la dopa decarbossilasi periferica con la somministrazione contemporanea di inibitori della decarbossilasi, quali carbidopa e benserazide, in modo che possa essere maggiore la quantità di L-dopa che giunge nel SNC. Giunta nel cervello, la L-dopa viene captata dalle terminazioni dopaminergiche dove, per azione di uno specifico carrier, penetra nei neuroni e trasformata in dopamina dalla dopa decarbossilasi. La dopamina prodotta, accumulata in vescicole sinaptiche, viene poi liberata nel vallo sinaptico per agire sui neuroni post-sinaptici ed esplicare il proprio effetto terapeutico.
Il SNC non è però costituito unicamente da neuroni, ma sono presenti anche altre cellule,definite cellule gliali che hanno funzione trofica e di sostegno (sostanzialmente sorreggono fisicamente e metabolicamente i neuroni). Anche le cellule gliali posseggono la dopa decarbossilasi ma, al contrario dei neuroni, non sono in grado di immagazzinare la dopamina prodotta che viene perciò immediatamente degradata. Quote rilevanti di L-dopa sono perciò metabolizzate in dopamina dalle cellule gliali senza che se possa avere un beneficio terapeutico.
Effetti collaterali
La dopamina e i neuroni dopaminergici controllano il centro del vomito, localizzato nel pavimento del IV ventricolo del tronco encefalico, lo stimolo del vomito e la nausea che talvolta si accompagnano alla somministrazione della levodopa possono essere attenuate mangiando 15 minuti dopo lássunzione del farmaco, é importante evitare cibi ricchi di amminoacidi aromatici che diminuiscono l'assorbimento della levodopa.
Poiché il morbo di Parkinson è una patologia neurodegenerativa continua che non è possibile ancora bloccare, dopo 2-5 anni di terapia con L-dopa è possibile rilevare una diminuzione della sua attività. Tale effetto è definito wearing off, cioè una diminuzione dell' attività della L-dopa dovuta alla progressiva distruzione dei neuroni dopaminergici. Accanto a tale effetto, si può descrivere il periodo on-off, che è una fluttuazione dell'attività della L-dopa causata da diversi fattori: variazione dell'assorbimento intestinale di L-dopa; bassa emivita del farmaco (1-2 ore) che causa fluttuazioni plasmatiche e quindi fluttuazioni della risposta motoria; variazione della dinamica recettoriale della dopamina: se esponiamo un recettore ad alte concentrazioni di ligando, il recettore può subire un processo definito di desensitizzazione, che è causa della diminuita attività del farmaco.
Effetti collaterali: tra i più frequenti si possono così evidenziare: wearing off, periodo on-off, nausea, vomito, inappetenza, anoressia, ipotensione ortostatica, aritmie, turbe psichiche e discinesie.
La L-dopa rimane ancora il farmaco di scelta nella terapia antiparkinsoniana, sebbene sia possibile coadiuvarne l' attività con altri farmaci e ne sono ampiamente riconosciuti i limiti.