Alogliptin
L'alogliptin è un composto chimico di formula C18H21N5O2[2] che in condizioni standard si presenta come una polvere cristallina bianca.[3]
| Alogliptin | |
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| Nome IUPAC | |
| 2-[[6-[(3R)-3-aminopiperidin-1-il]-3-metil-2,4-diossopirimidin-1-il]metil]benzonitrile | |
| Nomi alternativi | |
| Alogliptina, Vipidia, Nesina | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C18H21N5O2 |
| Numero CAS | |
| Numero EINECS | 821-899-3 |
| Codice ATC | A10 |
| PubChem | 11450633 |
| DrugBank | DBDB06203 |
| SMILES | CN1C(=O)C=C(N(C1=O)CC2=CC=CC=C2C#N)N3CCCC(C3)N |
| Proprietà chimico-fisiche | |
| Coefficiente di ripartizione 1-ottanolo/acqua | 0,6 |
| Temperatura di fusione | 182,5 °C |
| Dati farmacologici | |
| Categoria farmacoterapeutica | Inibitori DPP-4 |
| Indicazioni di sicurezza | |
| Simboli di rischio chimico | |
 
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| Frasi H | 319 - 351 [1] |
| Consigli P | 203 - 264+265 - 280 - 305+351+338 - 318 - 337+317 - 405 - 501 [1] |
Storia
modificaIl farmaco è stato approvato dalla FDA americana nel 2013.[4]
Caratteristiche strutturali e fisiche
modifica| N. di atomi pesanti | 25 |
| N. di donatori di legami a idrogeno | 1 |
| N. di accettori di legami a idrogeno | 5 |
| N. di legami ruotabili | 3 |
| N. di elementi stereogenici definiti | 1 |
| Massa monoisotopica | 339,16952493 u |
| Superficie polare[2] | 93,7 Ų |
Come benzoato il composto risulta:[3]
- solubile in DMSO,
- poco solubile in acqua,
- leggermente solubile in etanolo,
- molto poco solubile in ottanolo e acetato di isopropile.
La decomposizione termica del composto può produrre gas tossici come monossido di carbonio, anidride carbonica e ossidi di azoto.[5]
Reattività e caratteristiche chimiche
modificaMetodi di determinazione
modificaÈ stato svilupato un metodo analitico che utilizza la cromatografia liquida a fase inversa (RP-LC) per la determinazione dell'alogliptin (ALG) basato su un'eluzione isocratica con una fase mobile costituita da un tampone di potassio diidrogeno fosfato a pH (4,6) e acetonitrile (20:80, v/v) a una velocità di flusso di 1 mL/min con rilevamento UV a 215 nm.[6]
La separazione cromatografica si ottiene su una colonna al cianuro Symmetry (150 mm x 4,6 mm, 5 µm). Linearità, accuratezza e precisione sono risultate accettabili nell'intervallo di concentrazione di 5-160 µg/mL per l'ALG in massa. Il metodo ottimizzato è convalidato e si è dimostrato specifico, robusto e accurato per il controllo di qualità dell'ALG nelle preparazioni farmaceutiche.[6]
Farmacologia e tossicologia
modificaFarmacocinetica
modificaL'inibizione massima della DPP-4 si verifica entro 2 - 3 ore dalla somministrazione a dose singola in soggetti sani. L'inibizione massima della DPP-4 supera il 93% per dosi da 12,5 mg a 800 mg. L'inibizione della DPP-4 rimane sopra l'80% dopo 24 ore per dosi maggiori o uguali a 25 mg.[7]
La Cmax e l'AUC aumentano del 7,1% e diminuiscono del 2,9% rispettivamente quando 25 mg di allogluptin sono stati somministrati dopo il pasto ad adulti sani (24 pazienti) rispetto alla somministrazione a digiuno.[8]
L'alogliptin viene metabolizzato nel metabolita attivo M-I tramite N-demetilazione dal CYP2D6 e nel metabolita inattivo M-II mediante N-acetilazione, ma l'AUC di M-I e M-II è inferiore all'1% e al 6% di alogliptin nel plasma, rispettivamente, ed entrambi sono presenti solo in tracce.[8]
Inoltre, l'alogliptin ha mostrato deboli effetti inibitori e debolmente induttivi sul CYP3A4/5, ma non ha inibito il CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e non ha indotto il CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 e CYP2C19 (in vitro).[8]
Farmacodinamica
modificaAlogliptin è un inibitore potente e altamente selettivo della DPP-4 il quale è il principale enzima coinvolto nella degradazione degli ormoni incretinici, del peptide 1 simil-glucagone (GLP-1) e del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP), rilasciati dall’intestino e i cui livelli aumentano in risposta ad un pasto. GLP-1 e GIP aumentano la biosintesi dell’insulina e la secrezione dalle cellule beta pancreatiche, mentre GLP-1 inibisce anche la secrezione del glucagone e la produzione epatica di glucosio.[4]
Effetti del composto e usi clinici
modificaCome gli altri inibitori della DPP-4 riduce mediamente i livelli di emoglobina glicata di 0.5-1 ‘punti’ percentuali.[4] L'alogliptin ha anche dimostrato di ridurre il glucagone postprandiale aumentando i livelli di GLP-1 attivo postprandiale rispetto al placebo in un periodo di 8 ore dopo un pasto standardizzato. L'alogliptin non influenza l'intervallo QTc.[7]
L'Alogliptin è indicato come coadiuvante alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti affetti da diabete mellito di tipo 2, ma non è indicato per il trattamento del diabete di tipo 1 o della chetoacidosi diabetica.[9]
Controindicazioni ed effetti collaterali
modificaIl composto non deve essere usato in pazienti con:[8]
- chetosi grave, coma diabetico o pre-coma, diabete mellito di tipo 1
- infezioni gravi, prima e dopo l'intervento chirurgico, o con traumi gravi
- una storia di ipersensibilità a qualsiasi componente del farmaco
Nei pazienti con insufficienza renale moderata o superiore, la concentrazione ematica di questo farmaco aumenta a causa dell'escrezione ritardata, quindi il dosaggio deve essere ridotto in modo appropriato in base al grado di funzionalità renale. Deve inoltre essere posta attenzione quando il farmaco viene somministrato a pazienti:[8]
- con insufficienza della ghiandola pituitaria o insufficienza surrenalica
- affetti da malnutrizione, fame, assunzione irregolare di cibo, assunzione di cibo insufficiente o debilitata
- che fanno esercizio muscolare intenso
- che consumano eccessivamente l'alcol
- con anamnesi di chirurgia addominale o anamnesi di ostruzione intestinale, poiché esiste il rischio di ostruzione intestinale
- alle donne in gravidanza o alle donne che potrebbero essere in stato di gravidanza
Durante gli studi clinici, i pazienti che assumevano alogliptin (25 mg al giorno) hanno segnalato reazioni avverse, tra cui pancreatite (0,2%), reazioni di ipersensibilità (0,6%), un singolo caso di malattia da siero, nasofaringite (4,4%), ipoglicemia (1,5%), mal di testa (4,2%) e infezioni delle vie respiratorie superiori (4,2%).[9]
Nei pazienti anziani, l'incidenza di ipoglicemia con alogliptin è aumentata al 5,4%. Dopo la commercializzazione, i pazienti che assumevano alogliptin hanno segnalato pancreatite acuta e gravi reazioni di ipersensibilità. Queste reazioni includono anafilassi, angioedema e gravi reazioni cutanee avverse, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson e il pemfigoide bolloso, e rabdomiolisi.[9][10] Sono stati riportati casi post-marketing di insufficienza epatica, sia fatale che non fatale.[9] È stato riportato che l'alogliptin può causare danni al fegato, ma le caratteristiche e i dettagli di tali lesioni non sono stati definiti.[11]
Interazioni
modificaAlogliptin determina un rischio di ipoglicemie basso e solo se somministrato con sulfoniluree, di insulina lenta o nel caso di associazione tripla con metformina/pioglitazone. In questi casi è opportuno modulare i dosaggi dei vari farmaci. Ha un’azione neutra sul peso, ad eccezione che in associazione con pioglitazone e insulina lenta.[4]
Farmaci per il diabete:
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L'uso concomitante può aumentare l'effetto ipoglicemizzante. |
| Tiazolidine
Pioglitazone cloridrato |
L'uso concomitante può aumentare il volume plasmatico circolante. |
Farmaci che potenziano l'effetto ipoglicemizzante dei farmaci per il diabete:
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L'uso concomitante può aumentare l'effetto ipoglicemizzante. |
| Farmaci che attenuano l'effetto ipoglicemizzante dei farmaci per il diabete: | L'uso concomitante può attenuare l'effetto ipoglicemizzante. |
Normativa di riferimento
modifica- Regolamento REACH[12]
- Sezione 505 del Federal Food, Drug, and Cosmetic Act[13]
Note
modifica- ^ a b https://echa.europa.eu/information-on-chemicals/cl-inventory-database/-/discli/details/219183
- ^ a b (EN) PubChem, Alogliptin, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 7 aprile 2025.
- ^ a b Staff, Physicians' Desk Reference. 50th Edition Medical Consultant: Ronald Arky. Medical Economics Co., Montvale, NJ. 1996. vi + 2879 pp. 23 × 28 cm. ISBN 1-56363-152-0. $69.95., in Journal of Medicinal Chemistry, vol. 39, n. 11, 1º gennaio 1996, pp. 2278–2278, DOI:10.1021/jm960110+. URL consultato il 7 aprile 2025.
- ^ a b c d Alogliptin – AMD, su aemmedi.it. URL consultato il 7 aprile 2025.
- ^ Alogliptin (SYR-322) benzoate | Safety Data Sheet, su www.selleckchem.com. URL consultato il 7 aprile 2025.
- ^ a b Ramzia I. El-Bagary, Ehab F. Elkady e Bassam M. Ayoub, Liquid chromatographic determination of alogliptin in bulk and in its pharmaceutical preparation, in International journal of biomedical science: IJBS, vol. 8, n. 3, 2012-09, pp. 215–218. URL consultato il 7 aprile 2025.
- ^ a b (EN) Alogliptin, su go.drugbank.com. URL consultato il 7 aprile 2025.
- ^ a b c d e f 医療用医薬品 : ネシーナ (ネシーナ錠25mg 他), su www.kegg.jp. URL consultato il 7 aprile 2025.
- ^ a b c d (EN) PubChem, Hazardous Substances Data Bank (HSDB) : 8203, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 7 aprile 2025.
- ^ Jamie M. Terrell e Tibb F. Jacobs, Alogliptin, StatPearls Publishing, 2025. URL consultato il 7 aprile 2025.
- ^ Alogliptin, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, 2012. URL consultato il 7 aprile 2025.
- ^ (EN) Registration Dossier - ECHA, su echa.europa.eu. URL consultato il 7 aprile 2025.
- ^ (EN) Center for Drug Evaluation and Research, Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations | Orange Book, in FDA, 14 marzo 2025. URL consultato il 7 aprile 2025.
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