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Biglicano

gene umano

Il biglicano (BGN) è piccolo proteoglicano ricco di leucina (SLRP).[1]

Biglicano
Gene
HUGOBGN
Entrez633
LocusChr. X q28{{{LocusSupplementaryData}}}
Proteina
OMIM301870

Storia

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La molecola venne scoperta più di 40 anni fa nel tessuto osseo in crescita.[2]

Descrizione

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Appartiene alla classe I della famiglia dei proteoglicani ricchi di leucina.[1] La proteina completa è composta da 368 amminoacidi ed incluse un'estremità N-terminale pre-pro di 37 amminoacidi. La proteina matura contiene 12 ripetizioni in tandem di 24 residui con leucina o residui simili alla leucina. Presenta inoltre 4 potenziali siti di legame per glicosaminoglicani e 2 potenziali siti di N-glicosilazione.[3]

La molecola presenta una proteina centrale con ripetizioni ricche in leucina (LRRs) a cui sono legate covalentemente una o due catene laterali di glicosaminoglicani (GAG). Le catene di glicosaminoglicani di condroitina solfato o dermatansolfato, specifiche per tessuto, sono legate ai residui di amminoacidi situati all'estremità N-terminale della proteina centrale.[4][5]

La proteina centrale del biglicano può essere clivata da diversi enzimi proteolitici, come BMP1, metalloproteinasi della matrice (MMP)-2, MMP-3, MMP-13 e la granzima B.[6][7]

Biochimica

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Il biglicano agisce come un segnale di pericolo, indicando stress o danno tissutale. Come ligando dei recettori dell’immunità innata e attivatore dell’inflammasoma, il biglicano stimola segnali proinfiammatori multifunzionali che collegano la risposta immunitaria innata a quella adattativa.[8]

Raggruppando diversi tipi di recettori sulla superficie cellulare e orchestrando i loro eventi di segnalazione a valle, il biglicano è in grado di innescare autonomamente un’infiammazione sterile e di potenziare la risposta infiammatoria all’invasione microbica. Oltre a operare in un ampio contesto biologico, il biglicano mostra anche affinità specifiche per tessuti verso determinati recettori e componenti strutturali, svolgendo così un ruolo cruciale nella formazione ossea, nell’integrità muscolare e nella stabilità delle sinapsi a livello della giunzione neuromuscolare.[8]

Il biglicano secreto interagisce, tramite il suo core proteico o le catene di GAG, con numerosi componenti della matrice extracellulare (ECM) - ad esempio, collagene di tipo I, II, III e VI ed elastina -, venendo così sequestrato nella ECM della maggior parte degli organi.[9][10] Agisce come modulatore dei fattori di crescita e delle funzioni delle citochine grazie alla sua capacità di interagire con:

  • il fattore di crescita trasformante β (TGF-β)[11]
  • il fattore di necrosi tumorale α (TNF-α)[12]
  • il BMP2, BMP4 e BMP6[13][14]
  • la proteina 1 indotta da Wnt-1 (WISP1)[15]

Nuove scoperte indicano che solo il biglicano non sequestrato è in grado di agire come molecola di segnalazione, almeno nei processi infiammatori.[16] Nei macrofagi e nelle cellule dendritiche, il biglicano solubile induce l’espressione di CXCL13 (chemochina 13 con motivo C-X-C) attraverso la segnalazione mediata dai recettori TLR2/4.[17] La sua forma non glicosilata è stata riscontrata nella cartilagine articolare e nei dischi intervertebrali invecchiati.[18][19]

Genetica

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Il gene che codifica per questa molecola è localizzato sul cromosoma X.[20] Si tratta di un gene a copia singola che si estende per circa 6 kb.[21] Come gli altri SLRP della classe I, presenta un'organizzazione a 8 esoni con giunzioni introne/esone altamente conservate.[1] Uno degli esoni codifica per la regione non tradotta a 5' dell'mRNA. Il promotore del gene è privo sia della CAT box che della TATA box, ma è ricco di GC.[22]

Studi di estensione con primer hanno rivelato la presenza di molteplici siti di inizio della trascrizione.[23] Espresso in modo ubiquitario,[24][25] viene sintetizzato come precursore dal quale un propeptide N-terminale viene rimosso tramite l'azione della proteina morfogenica ossea 1 (BMP1), dando origine alla forma matura.[26]

Patologie

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Il fenotipo simile all’osteoporosi e le anomalie delle fibrille di collagene sono stati osservati nei topi privi di biglicano.[27][28] È stato dimostrato che l’espressione del biglicano risulta aumentata:

Mutazioni del gene codificante per il biglicano sono state correlate alla displasia spondiloepimetafisaria legata al cromosoma X[33] e alla sindrome di Meester-Loeys.[34]

Note

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  1. ^ a b c (EN) Liliana Schaefer e Renato V. Iozzo, Biological Functions of the Small Leucine-rich Proteoglycans: From Genetics to Signal Transduction *, in Journal of Biological Chemistry, vol. 283, n. 31, 1º agosto 2008, pp. 21305–21309, DOI:10.1074/jbc.R800020200. URL consultato il 12 settembre 2025.
  2. ^ L. W. Fisher, J. D. Termine e S. W. Dejter, Proteoglycans of developing bone, in The Journal of Biological Chemistry, vol. 258, n. 10, 25 maggio 1983, pp. 6588–6594. URL consultato il 12 settembre 2025.
  3. ^ L W Fisher, J D Termine e M F Young, Deduced protein sequence of bone small proteoglycan I (biglycan) shows homology with proteoglycan II (decorin) and several nonconnective tissue proteins in a variety of species, in Journal of Biological Chemistry, vol. 264, n. 8, 1989-03, pp. 4571–4576, DOI:10.1016/s0021-9258(18)83781-4. URL consultato il 12 settembre 2025.
  4. ^ H. U. Choi, T. L. Johnson e S. Pal, Characterization of the dermatan sulfate proteoglycans, DS-PGI and DS-PGII, from bovine articular cartilage and skin isolated by octyl-sepharose chromatography, in The Journal of Biological Chemistry, vol. 264, n. 5, 15 febbraio 1989, pp. 2876–2884. URL consultato il 12 settembre 2025.
  5. ^ P J Roughley e R J White, Dermatan sulphate proteoglycans of human articular cartilage. The properties of dermatan sulphate proteoglycans I and II, in Biochemical Journal, vol. 262, n. 3, 15 settembre 1989, pp. 823–827, DOI:10.1042/bj2620823. URL consultato il 12 settembre 2025.
  6. ^ (EN) Wendy A. Boivin, Marlo Shackleford e Amanda Vanden Hoek, Granzyme B Cleaves Decorin, Biglycan and Soluble Betaglycan, Releasing Active Transforming Growth Factor-β1, in PLOS ONE, vol. 7, n. 3, 30 marzo 2012, pp. e33163, DOI:10.1371/journal.pone.0033163. URL consultato il 12 settembre 2025.
  7. ^ Decorin and biglycan expression: its relation with endothelial heterogeneity, in Histology and Histopathology, n. 26, 2011, pp. 481–490, DOI:10.14670/HH-26.481. URL consultato il 12 settembre 2025.
  8. ^ a b Madalina V. Nastase, Marian F. Young e Liliana Schaefer, Biglycan: a multivalent proteoglycan providing structure and signals, in The Journal of Histochemistry and Cytochemistry: Official Journal of the Histochemistry Society, vol. 60, n. 12, 2012-12, pp. 963–975, DOI:10.1369/0022155412456380. URL consultato il 12 settembre 2025.
  9. ^ (EN) Jin-Yong Hwang, Pamela Y. Johnson e Kathleen R. Braun, Retrovirally Mediated Overexpression of Glycosaminoglycan-Deficient Biglycan in Arterial Smooth Muscle Cells Induces Tropoelastin Synthesis and Elastic Fiber Formation in Vitro and in Neointimae after Vascular Injury, in The American Journal of Pathology, vol. 173, n. 6, 1º dicembre 2008, pp. 1919–1928, DOI:10.2353/ajpath.2008.070875. URL consultato il 12 settembre 2025.
  10. ^ Timothy Douglas, Sascha Heinemann e Susanne Bierbaum, Fibrillogenesis of Collagen Types I, II, and III with Small Leucine-Rich Proteoglycans Decorin and Biglycan, in Biomacromolecules, vol. 7, n. 8, 1º agosto 2006, pp. 2388–2393, DOI:10.1021/bm0603746. URL consultato il 12 settembre 2025.
  11. ^ A Hildebrand, M Romarís e L M Rasmussen, Interaction of the small interstitial proteoglycans biglycan, decorin and fibromodulin with transforming growth factor β, in Biochemical Journal, vol. 302, n. 2, 1º settembre 1994, pp. 527–534, DOI:10.1042/bj3020527. URL consultato il 12 settembre 2025.
  12. ^ (EN) Ellen Tufvesson e Gunilla Westergren-Thorsson, Tumour necrosis factor-α interacts with biglycan and decorin, in FEBS Letters, vol. 530, n. 1-3, 2002, pp. 124–128, DOI:10.1016/S0014-5793(02)03439-7. URL consultato il 12 settembre 2025.
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  14. ^ (EN) Yoshiyuki Mochida, Duenpim Parisuthiman e Mitsuo Yamauchi, Biglycan Is a Positive Modulator of BMP-2 Induced Osteoblast Differentiation, in John P. Fisher (a cura di), Tissue Engineering, Springer US, 2007, pp. 101–113, DOI:10.1007/978-0-387-34133-0_7. URL consultato il 12 settembre 2025.
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  16. ^ (EN) Andrea Babelova, Kristin Moreth e Wasiliki Tsalastra-Greul, Biglycan, a Danger Signal That Activates the NLRP3 Inflammasome via Toll-like and P2X Receptors *, in Journal of Biological Chemistry, vol. 284, n. 36, 4 settembre 2009, pp. 24035–24048, DOI:10.1074/jbc.M109.014266. URL consultato il 12 settembre 2025.
  17. ^ (EN) Kristin Moreth, Rebekka Brodbeck e Andrea Babelova, The proteoglycan biglycan regulates expression of the B cell chemoattractant CXCL13 and aggravates murine lupus nephritis, in The Journal of Clinical Investigation, vol. 120, n. 12, 1º dicembre 2010, pp. 4251–4272, DOI:10.1172/JCI42213. URL consultato il 12 settembre 2025.
  18. ^ B. Johnstone, M. Markopoulos e P. Neame, Identification and characterization of glycanated and non-glycanated forms of biglycan and decorin in the human intervertebral disc, in The Biochemical Journal, 292 ( Pt 3), Pt 3, 15 giugno 1993, pp. 661–666, DOI:10.1042/bj2920661. URL consultato il 12 settembre 2025.
  19. ^ P J Roughley, R J White e M C Magny, Non-proteoglycan forms of biglycan increase with age in human articular cartilage, in Biochemical Journal, vol. 295, n. 2, 15 ottobre 1993, pp. 421–426, DOI:10.1042/bj2950421. URL consultato il 12 settembre 2025.
  20. ^ O. Wesley McBride, Larry W. Fisher e Marian F. Young, Localization of PGI (biglycan, BGN) and PGII (decorin, DCN, PG-40) genes on human chromosomes Xq13-qter and 12q, respectively, in Genomics, vol. 6, n. 2, 1º febbraio 1990, pp. 219–225, DOI:10.1016/0888-7543(90)90560-H. URL consultato il 12 settembre 2025.
  21. ^ O. W. McBride, L. W. Fisher e M. F. Young, Localization of PGI (biglycan, BGN) and PGII (decorin, DCN, PG-40) genes on human chromosomes Xq13-qter and 12q, respectively, in Genomics, vol. 6, n. 2, 1990-02, pp. 219–225, DOI:10.1016/0888-7543(90)90560-h. URL consultato il 12 settembre 2025.
  22. ^ L. W. Fisher, A. M. Heegaard e U. Vetter, Human biglycan gene. Putative promoter, intron-exon junctions, and chromosomal localization, in The Journal of Biological Chemistry, vol. 266, n. 22, 5 agosto 1991, pp. 14371–14377. URL consultato il 12 settembre 2025.
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