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Seliciclib

composto chimico
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Il seliciclib (roscovitina o CYC202) è un farmaco sperimentale candidato della famiglia degli inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti (CDK) che inibiscono preferenzialmente più bersagli enzimatici, tra cui CDK2, CDK7 e CDK9, che alterano la fase di crescita o lo stato all'interno del ciclo cellulare delle cellule trattate. Il seliciclib è sviluppato dalla Cyclacel. Si tratta di uno studio di fase II, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, con dosaggio variabile.

Seliciclib
Nomi alternativi
Roscovitina; CYC202
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC19H26N6O
Massa molecolare (u)354.458 g·mol−1
Numero CAS186692-46-6
PubChem160355
DrugBankDBDB06195
SMILES
CCC(CO)NC1=NC2=C(C(=N1)NCC3=CC=CC=C3)N=CN2C(C)C
Indicazioni di sicurezza

Lo scopo di questo studio è stato quello di valutare la sicurezza di dosi crescenti di roscovitina somministrate per via orale per 4 cicli di 4 giorni consecutivi (trattamento "on") separati da un periodo di 3 giorni senza trattamento (trattamento "off") in soggetti adulti affetti da fibrosi cistica, portatori di 2 mutazioni che la causano, con almeno una mutazione F508del-CFTR e infetti cronicamente da Pseudomonas aeruginosa. Questo studio ha coinvolto 36 pazienti affetti da fibrosi cistica: 24 trattati e 12 di controllo.[1]

Il seliciclib è oggetto di ricerca per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), della malattia di Cushing, della leucemia, dell'infezione da HIV, della malattia di Parkinson, dell'infezione da herpes simplex, della fibrosi cistica[2] e dei meccanismi dei disturbi cronici da infiammazione.

Il seliciclib è un analogo della purina sostituito in posizione 2,6,9. La sua struttura in complesso con CDK2 è stata determinata nel 1996.[3] Il seliciclib inibisce CDK2/E, CDK2/A, CDK7 e CDK9.[4]

Studi clinici e di laboratorio

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Trattamento del cancro

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È stato scoperto che il seliciclib produce apoptosi nelle cellule del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e altri tumori. Il seliciclib è stato precedentemente sottoposto a studi clinici di fase IIa in 240 pazienti affetti da NSCLC, in combinazione con trattamenti di prima e seconda linea esistenti.[4][5] Nello studio APPRAISE, il farmaco in fase di sperimentazione è sottoposto a studi clinici di fase IIb come monoterapia per il NSCLC in pazienti di terza linea.[6] Gli effetti collaterali riportati negli studi di fase I sul seliciclib per il NSCLC sono stati "nausea, vomito, aumenti transitori della creatinina sierica e dei parametri della funzionalità epatica e ipopotassiemia transitoria".[5]

Disordini immunologici

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Il seliciclib è anche in fase di sperimentazione clinica per i linfomi a cellule B, compreso il mieloma multiplo. È stato dimostrato che il seliciclib inibisce la trascrizione dipendente dall'RNA polimerasi II e la sottoregolazione della proteina MCL1.[7][8]

È stato dimostrato in vitro che il seliciclib induce l'apoptosi nei granulociti neutrofili.[9] Se questo meccanismo si rivelerà sicuro, affidabile ed efficace in vivo, il farmaco potrebbe migliorare il trattamento delle malattie infiammatorie croniche come la fibrosi cistica e l'artrite. Queste sono solitamente trattate con glucocorticoidi che spesso hanno gravi effetti collaterali.

Terapie neurologiche

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Nel sistema nervoso, il seliciclib ha dimostrato di sopprimere l'attivazione della microglia[10] e di fornire una certa protezione neurologica in modelli animali predisposti all'ischemia cerebrale.[11][12] Inoltre, aumenta l'attività antitumorale della temozolomide nel trattamento del glioblastoma multiforme ed è considerato una possibile opzione terapeutica per il glioma.[13]

Effetto antivirale

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Il seliciclib è anche un possibile agente antivirale. Provoca la morte delle cellule infettate dall'HIV (virus dell'immunodeficienza umana)[14][15][16] e impedisce la replicazione del virus dell'herpes simplex.[17][18]

Produzione di ovuli

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È stato dimostrato che il seliciclib causa l'attivazione partenogenetica degli ovociti. Tuttavia, crea dei secondi corpi polari anomali e quindi possibili zigoti aneuploidi. L'attivazione degli ovociti di solito comporta oscillazioni del calcio, ma questo non accade con il seliciclib. Il seliciclib causa l'attivazione degli ovociti inibendo le protein-chinasi, il che si traduce nell'inattivazione del fattore di promozione della maturazione (MPF).[19]

Ipertrofia renale

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Il seliciclib riduce l'ipertrofia renale del 45% dopo nefrectomia parziale.[20]

Effetti collaterali

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Provoca gravi effetti collaterali che non possono essere tollerati quotidianamente. Gli effetti collaterali includono ipopotassiemia ed elevazione degli enzimi epatici.[21] A causa di questi effetti collaterali, il seliciclib non è stato approvato dalla FDA statunitense.

Note

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  1. ^ A Phase II, Dose Ranging, Multicenter, Double-blind, Placebo Controlled Study to Evaluate Safety and Effects of (R)-Roscovitine in Adults Subjects with Cystic Fibrosis, Carrying 2 Cystic Fibrosis Causing Mutations with at Least One F508del-CFTR Mutation and Chronically Infected with Pseudomonas Aeruginosa, a Study Involving 36 CF Patients (24 Treated, 12 Controls). ROSCO-CF., su clinicaltrials.gov, 11 dicembre 2018.
  2. ^ Noel S, Faveau C, Norez C, Rogier C, Mettey Y, Becq F, Discovery of pyrrolo[2,3-b]pyrazines derivatives as submicromolar affinity activators of wild type, G551D, and F508del cystic fibrosis transmembrane conductance regulator chloride channels, in J Pharmacol Exp Ther, vol. 319, n. 1, 2006, pp. 349–59, DOI:10.1124/jpet.106.104521, PMID 16829626.
  3. ^ De Azevedo WF, Leclerc S, Meijer L, Havlicek L, Strnad M, Kim SH, Inhibition of cyclin-dependent kinases by purine analogues: crystal structure of human cdk2 complexed with roscovitine, in Eur J Biochem, vol. 243, 1–2, 1997, pp. 518–526, DOI:10.1111/j.1432-1033.1997.0518a.x, PMID 9030780.
  4. ^ a b Cyclacel Begins a Phase IIb Randomized Trial of Seliciclib for Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer, su genengnews.com, BIOWIRE, 29 giugno 2006.
  5. ^ a b Cyclacel Reports Interim Seliciclib Phase IIa Data at 2005 ASCO, su findarticles.com, Business Wire, 15 maggio 2005.
  6. ^ Cyclacel Pharmaceuticals Reports Second Quarter 2006 Financial Results, su nasdaq.com, Business Wire, 14 agosto 2006.
  7. ^ MacCallum DE, Melville J, Frame S, Watt K, Anderson S, Gianella-Borradori A, Lane DP, Green SR, Seliciclib (CYC202, R-Roscovitine) induces cell death in multiple myeloma cells by inhibition of RNA polymerase II-dependent transcription and down-regulation of Mcl-1, in Cancer Research, vol. 65, n. 12, 2005, pp. 5399–5407, DOI:10.1158/0008-5472.CAN-05-0233, PMID 15958589.
  8. ^ Noopur Raje, Shaji Kumar, Teru Hideshima, Aldo Roccaro, Kenji Ishitsuka, Hiroshi Yasui, Norihiko Shiraishi, Dharminder Chauhan, Nikhil C. Munshi, Simon R. Green e Kenneth C. Anderson, Seliciclib (CYC202 or R-roscovitine), a small-molecule cyclin-dependent kinase inhibitor, mediates activity via down-regulation of Mcl-1 in multiple myeloma, in Blood, vol. 106, n. 3, 1º agosto 2005, pp. 1042–1047, DOI:10.1182/blood-2005-01-0320, PMC 1895150, PMID 15827128.
  9. ^ Rossi AG, Sawatzky DA, Walker A, Ward C, Sheldrake TA, Riley NA, Caldicott A, Martinez-Losa M, Walker TR, Duffin R, Gray M, Crescenzi E, Martin MC, Brady HJ, Savill JS, Dransfield I, Haslett C, Cyclin-dependent kinase inhibitors enhance the resolution of inflammation by promoting inflammatory cell apoptosis, in Nature Medicine, vol. 12, n. 9, 2006, pp. 1056–1064, DOI:10.1038/nm1468, PMID 16951685.
  10. ^ (EN) Nikola Tomov, Lachezar Surchev, Clemens Wiedenmann, Máté Döbrössy e Guido Nikkhah, Roscovitine, an experimental CDK5 inhibitor, causes delayed suppression of microglial, but not astroglial recruitment around intracerebral dopaminergic grafts, in Experimental Neurology, vol. 318, agosto 2019, pp. 135–144, DOI:10.1016/j.expneurol.2019.04.013, PMID 31028828.
  11. ^ (EN) Bénédicte Menn, Stéphane Bach, Teri L. Blevins, Mark Campbell, Laurent Meijer e Serge Timsit, Delayed Treatment with Systemic (S)-Roscovitine Provides Neuroprotection and Inhibits In Vivo CDK5 Activity Increase in Animal Stroke Models, in Olivier Jacques Manzoni (a cura di), PLOS ONE, vol. 5, n. 8, 12 agosto 2010, pp. e12117, Bibcode:2010PLoSO...512117M, DOI:10.1371/journal.pone.0012117, ISSN 1932-6203 (WC · ACNP), PMC 2920814, PMID 20711428.
  12. ^ (EN) Estelle Rousselet, Anne Létondor, Bénédicte Menn, Yann Courbebaisse, Marie-Lise Quillé e Serge Timsit, Sustained (S)-roscovitine delivery promotes neuroprotection associated with functional recovery and decrease in brain edema in a randomized blind focal cerebral ischemia study, in Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, vol. 38, n. 6, giugno 2018, pp. 1070–1084, DOI:10.1177/0271678X17712163, ISSN 0271-678X (WC · ACNP), PMC 5998998, PMID 28569655.
  13. ^ (EN) Vimal Pandey, Nikhil Ranjan, Parimala Narne e Phanithi Prakash Babu, Roscovitine effectively enhances antitumor activity of temozolomide in vitro and in vivo mediated by increased autophagy and Caspase-3 dependent apoptosis, in Scientific Reports, vol. 9, n. 1, 21 marzo 2019, p. 5012, Bibcode:2019NatSR...9.5012P, DOI:10.1038/s41598-019-41380-1, ISSN 2045-2322 (WC · ACNP), PMC 6428853, PMID 30899038.
  14. ^ Sadaie MR, Mayner R, Doniger J, A novel approach to develop anti-HIV drugs: adapting non-nucleoside anticancer chemotherapeutics, in Antiviral Research, vol. 61, n. 1, gennaio 2004, pp. 1–18, DOI:10.1016/j.antiviral.2003.09.004, PMID 14670589.
  15. ^ Pumfery A, de la Fuente C, Berro R, Nekhai S, Kashanchi F, Chao SH, Potential use of pharmacological cyclin-dependent kinase inhibitors as anti-HIV therapeutics, in Curr Pharm Des, vol. 12, n. 16, 2006, pp. 1949–61, DOI:10.2174/138161206777442083, PMID 16787240.
  16. ^ Agbottah E, de La Fuente C, Nekhai S, Barnett A, Gianella-Borradori A, Pumfery A, Kashanchi F, Antiviral activity of CYC202 in HIV-1-infected cells, in J. Biol. Chem., vol. 280, n. 4, 28 gennaio 2005, pp. 3029–42, DOI:10.1074/jbc.M406435200, PMID 15531588.
  17. ^ Schang LM, Rosenberg A, Schaffer PA, Roscovitine, a specific inhibitor of cellular cyclin-dependent kinases, inhibits herpes simplex virus DNA synthesis in the presence of viral early proteins, in J. Virol., vol. 74, n. 5, 2000, pp. 2107–20, DOI:10.1128/JVI.74.5.2107-2120.2000, PMC 111691, PMID 10666240.
  18. ^ Diwan P, Lacasse JJ, Schang LM, Roscovitine inhibits activation of promoters in herpes simplex virus type 1 genomes independently of promoter-specific factors, in J. Virol., vol. 78, n. 17, 2004, pp. 9352–9365, DOI:10.1128/JVI.78.17.9352-9365.2004, PMC 506918, PMID 15308730.
  19. ^ Doree M, Galas S, The cyclin-dependent protein kinases and the control of cell division, in FASEB J, vol. 8, n. 14, 1994, pp. 1114–1121, DOI:10.1096/fasebj.8.14.7958616, PMID 7958616.
  20. ^ Yu, Alan S. L., Chertow, Glenn M., Luyckx, Valérie A., Marsden, Philip A., Skorecki, Karl e Taal, Maarten W. (a cura di), Brenner & Rector's the kidney, Elsevier Health Sciences, 25 settembre 2019, ISBN 978-0-323-55085-7, OCLC 1122857051.
  21. ^ Christophe Le Tourneau, Sandrine Faivre, Valérie Laurence, Catherine Delbaldo, Karina Vera, Veronique Girre, Judy Chiao, Sian Armour, Sheelagh Frame, Simon R. Green, Athos Gianella-Borradori, Veronique Diéras e Eric Raymond, Phase I evaluation of seliciclib (R-roscovitine), a novel oral cyclin-dependent kinase inhibitor, in patients with advanced malignancies, in European Journal of Cancer, vol. 46, n. 18, dicembre 2010, pp. 3243–3250, DOI:10.1016/j.ejca.2010.08.001, ISSN 1879-0852 (WC · ACNP), PMID 20822897.
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