La sindrome XYYY è stata individuata per la prima volta nel 1965, quando un [[cariotipo]] 48,XYYY è stato trovato in un bambino di cinque anni, valutato per disabilità intellettiva borderline.<ref name="lancet">{{citecita journalpubblicazione|titletitolo=A patient with 48 chromosomes (XYYY)|journalrivista=The Lancet|volume=285|issuenumero=7394|pagespp=1041–1043|datedata=15 Maymaggio 1965|vauthorsautore=Townes PL, Ziegler NA, Lenhard L|doi=10.1016/S0140-6736(65)91315-2}}</ref> Un altro caso 48,XYYY non [[mosaicismo|mosaico]] non venne segnalato fino al 1972, dimostrando la rarità della [[sindrome]].<ref name="jmg">{{citecita journalpubblicazione|titletitolo=48,XYYY: a new syndrome?|journalrivista=Journal of Medical Genetics|volume=9|issuenumero=3|pagespp=356–360|datedata=Septembersettembre 1972|vauthorsautore=Schoepflin GS, Centerwall WR|doi=10.1136/jmg.9.3.356|doi-access=free}}</ref> Poiché a quel tempo l'analisi del cariotipo era agli inizi, la conferma di molti dei casi era difficile; un primo paziente con un supposto mosaico 47,XYY/48,XYYY è stato trovato dopo ulteriori indagini per avere un riarrangiamento cromosomico non correlato.<ref name="lancet2">{{citecita journalpubblicazione|titletitolo=XYY males in a Melbourne prison|journalrivista=The Lancet|volume=291|issuenumero=7534|pagepagina=150|datedata=Januarygennaio 1968|vauthorsautore=Wiener S, Sutherland G, Bartholomew A, Hudson B|doi=10.1016/s0140-6736(68)92770-0}}</ref><ref name="criminology">{{citecita journalpubblicazione|titletitolo=A Murderer with 47,XYY and an Additional Autosomal Abnormality|journalrivista=Journal of Criminology|volume=2|issuenumero=1|pagespp=20–28|datedata=1º Marchmarzo 1969|vauthorsautore=Wiener S, Sutherland G, Bartholomew AA|doi=10.1177/000486586900200103}}</ref>
