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Lo scopo di questo studio è stato quello di valutare la sicurezza di dosi crescenti di roscovitina somministrate per via orale per 4 cicli di 4 giorni consecutivi (trattamento "on") separati da un periodo di 3 giorni senza trattamento (trattamento "off") in soggetti adulti affetti da [[fibrosi cistica]], portatori di 2 [[mutazione genica|mutazioni]] che la causano, con almeno una mutazione F508del-CFTR e infetti cronicamente da ''[[Pseudomonas aeruginosa]]''.
Questo studio ha coinvolto 36 pazienti affetti da fibrosi cistica: 24 trattati e 12 di controllo.<ref>{{CiteCita web|url=https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02649751|title titolo= A Phase II, Dose Ranging, Multicenter, Double-blind, Placebo Controlled Study to Evaluate Safety and Effects of (R)-Roscovitine in Adults Subjects with Cystic Fibrosis, Carrying 2 Cystic Fibrosis Causing Mutations with at Least One F508del-CFTR Mutation and Chronically Infected with Pseudomonas Aeruginosa, a Study Involving 36 CF Patients (24 Treated, 12 Controls). ROSCO-CF.|date data= 11 dicembre 2018}}</ref>
Il seliciclib è oggetto di ricerca per il trattamento del [[carcinoma polmonare non a piccole cellule]] (NSCLC), della [[malattia di Cushing]], della [[leucemia]], dell'infezione da [[HIV]], della [[malattia di Parkinson]], dell'infezione da ''[[herpes simplex]]'', della fibrosi cistica<ref name="Discovery of pyrrolo[2,3-b]pyrazines derivatives as submicromolar affinity activators of wild type, G551D, and F508del cystic fibrosis transmembrane conductance regulator chloride channels.J Pharmacol Exp Ther. 2006 Oct;319(1):349-59.Noel S, Faveau C, Norez C, Rogier C, Mettey Y, Becq F.">{{cite journalCita pubblicazione|pmid=16829626 | doi=10.1124/jpet.106.104521 | volume=319 | titletitolo=Discovery of pyrrolo[2,3-b]pyrazines derivatives as submicromolar affinity activators of wild type, G551D, and F508del cystic fibrosis transmembrane conductance regulator chloride channels | journalrivista=J Pharmacol Exp Ther | pagespp=349–59 | vauthorsautore=Noel S, Faveau C, Norez C, Rogier C, Mettey Y, Becq F| yearanno=2006 | issuenumero=1 | s2cid=1554921 }}</ref> e dei meccanismi dei disturbi cronici da [[infiammazione]].
Il seliciclib è un analogo della [[purina]] sostituito in posizione 2,6,9. La sua struttura in complesso con CDK2 è stata determinata nel 1996.<ref name="frstr">{{cite journalCita pubblicazione|vauthorsautore=De Azevedo WF, Leclerc S, Meijer L, Havlicek L, Strnad M, Kim SH | titletitolo=Inhibition of cyclin-dependent kinases by purine analogues: crystal structure of human cdk2 complexed with roscovitine | journalrivista=Eur J Biochem | volume=243 | issuenumero=1–2 | yearanno=1997 | pagespp=518–526 | pmid=9030780 | doi=10.1111/j.1432-1033.1997.0518a.x | doi-access=free }}</ref> Il seliciclib inibisce CDK2/E, CDK2/A, CDK7 e CDK9.<ref name="PhaseIIbNSCLC">{{citecita web|url=http://www.genengnews.com/news/bnitem.aspx?name=3002660|titletitolo=Cyclacel Begins a Phase IIb Randomized Trial of Seliciclib for Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer|publishereditore=BIOWIRE|datedata=29 giugno 2006}}</ref>
==Studi clinici e di laboratorio==
===Trattamento del cancro===
È stato scoperto che il seliciclib produce [[apoptosi]] nelle cellule del [[carcinoma polmonare non a piccole cellule]] (NSCLC) e altri tumori. Il seliciclib è stato precedentemente sottoposto a studi clinici di fase IIa in 240 pazienti affetti da NSCLC, in combinazione con trattamenti di prima e seconda linea esistenti.<ref name="PhaseIIbNSCLC" /><ref name="ASCOData">{{citecita web|url=http://www.findarticles.com/p/articles/mi_m0EIN/is_2005_May_15/ai_n13718674|titletitolo=Cyclacel Reports Interim Seliciclib Phase IIa Data at 2005 ASCO|publishereditore=Business Wire|datedata=15 maggio 2005}}</ref> Nello studio APPRAISE, il farmaco in fase di sperimentazione è sottoposto a studi clinici di fase IIb come monoterapia per il NSCLC in pazienti di terza linea.<ref>{{citecita web|url=http://www.nasdaq.com//aspxcontent/newsstory.aspx?selected=CYCC&symbol=CYCC&textpath=20060814%5CACQBIZ200608141711BIZWIRE%5FUSPR%5F%5F%5F%5F%5FBW6007%2Ehtm&cdtime=08%2F14%2F2006+5%3A11PM|titletitolo=Cyclacel Pharmaceuticals Reports Second Quarter 2006 Financial Results|publishereditore=Business Wire|datedata=14 agosto 2006}}</ref> Gli effetti collaterali riportati negli studi di fase I sul seliciclib per il NSCLC sono stati "[[nausea]], [[vomito]], aumenti transitori della [[creatinina]] sierica e dei parametri della funzionalità epatica e [[ipopotassiemia]] transitoria".<ref name="ASCOData" />
===Disordini immunologici===
Il seliciclib è anche in fase di sperimentazione clinica per i [[linfomi a cellule B]], compreso il [[mieloma multiplo]]. È stato dimostrato che il seliciclib inibisce la [[trascrizione (biologia)|trascrizione]] dipendente dall'[[RNA polimerasi]] II e la sottoregolazione della proteina MCL1.<ref>{{cite journalCita pubblicazione|vauthorsautore=MacCallum DE, Melville J, Frame S, Watt K, Anderson S, Gianella-Borradori A, Lane DP, Green SR | titletitolo=Seliciclib (CYC202, R-Roscovitine) induces cell death in multiple myeloma cells by inhibition of RNA polymerase II-dependent transcription and down-regulation of Mcl-1 | journalrivista=Cancer Research | volume=65 | issuenumero=12 | yearanno=2005| pagespp=5399–5407 | pmid=15958589 | doi=10.1158/0008-5472.CAN-05-0233 | doi-access= }}</ref><ref>{{citeCita journalpubblicazione|author1autore1=Noopur Raje |author2autore2=Shaji Kumar |author3autore3=Teru Hideshima |author4autore4=Aldo Roccaro |author5autore5=Kenji Ishitsuka |author6autore6=Hiroshi Yasui |author7autore7=Norihiko Shiraishi |author8autore8=Dharminder Chauhan |author9autore9=Nikhil C. Munshi |author10autore10=Simon R. Green |author11autore11=Kenneth C. Anderson |titletitolo=Seliciclib (CYC202 or R-roscovitine), a small-molecule cyclin-dependent kinase inhibitor, mediates activity via down-regulation of Mcl-1 in multiple myeloma|journalrivista= Blood | volume=106|issuenumero=3|datedata=August1º 1,agosto 2005|pagespp=1042–1047|pmid=15827128|doi=10.1182/blood-2005-01-0320|pmc=1895150}}</ref>
È stato dimostrato ''[[in vitro]]'' che il seliciclib induce l'apoptosi nei [[granulocita neutrofilo|granulociti neutrofili]].<ref>{{cite journalCita pubblicazione|vauthorsautore=Rossi AG, Sawatzky DA, Walker A, Ward C, Sheldrake TA, Riley NA, Caldicott A, Martinez-Losa M, Walker TR, Duffin R, Gray M, Crescenzi E, Martin MC, Brady HJ, Savill JS, Dransfield I, Haslett C |yearanno=2006 |titletitolo=Cyclin-dependent kinase inhibitors enhance the resolution of inflammation by promoting inflammatory cell apoptosis |journalrivista=Nature Medicine |volume=12 |issuenumero=9 |pagespp=1056–1064 |doi=10.1038/nm1468 |pmid=16951685 |s2cid=5875865}}</ref> Se questo meccanismo si rivelerà sicuro, affidabile ed efficace ''[[in vivo]]'', il farmaco potrebbe migliorare il trattamento delle [[malattia infiammatoria|malattie infiammatorie]] croniche come la [[fibrosi cistica]] e l'[[artrite]]. Queste sono solitamente trattate con [[glucocorticoide|glucocorticoidi]] che spesso hanno gravi [[effetto collaterale|effetti collaterali]].
===Terapie neurologiche===
Nel [[sistema nervoso]], il seliciclib ha dimostrato di sopprimere l'attivazione della [[microglia]]<ref>{{CiteCita journalpubblicazione|last1cognome1=Tomov|first1nome1=Nikola|last2cognome2=Surchev|first2nome2=Lachezar|last3cognome3=Wiedenmann|first3nome3=Clemens|last4cognome4=Döbrössy|first4nome4=Máté|last5cognome5=Nikkhah|first5nome5=Guido|datedata=Augustagosto 2019|titletitolo=Roscovitine, an experimental CDK5 inhibitor, causes delayed suppression of microglial, but not astroglial recruitment around intracerebral dopaminergic grafts|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0014488618304254|journalrivista=Experimental Neurology|languagelingua=en|volume=318|pagespp=135–144|doi=10.1016/j.expneurol.2019.04.013|pmid=31028828|s2cid=129946710}}</ref> e di fornire una certa protezione neurologica in modelli animali predisposti all'[[ischemia cerebrale]].<ref>{{CiteCita journalpubblicazione|last1cognome1=Menn|first1nome1=Bénédicte|last2cognome2=Bach|first2nome2=Stéphane|last3cognome3=Blevins|first3nome3=Teri L.|last4cognome4=Campbell|first4nome4=Mark|last5cognome5=Meijer|first5nome5=Laurent|last6cognome6=Timsit|first6nome6=Serge|datedata=2010-08-12 agosto 2010|editor-last=Manzoni|editor-firstcuratore=Olivier Jacques Manzoni|titletitolo=Delayed Treatment with Systemic (S)-Roscovitine Provides Neuroprotection and Inhibits In Vivo CDK5 Activity Increase in Animal Stroke Models|journalrivista=PLOS ONE|languagelingua=en|volume=5|issuenumero=8|pagespp=e12117|doi=10.1371/journal.pone.0012117|issn=1932-6203|pmc=2920814|pmid=20711428|bibcode=2010PLoSO...512117M|doi-access=free}}</ref><ref>{{CiteCita journalpubblicazione|last1cognome1=Rousselet|first1nome1=Estelle|last2cognome2=Létondor|first2nome2=Anne|last3cognome3=Menn|first3nome3=Bénédicte|last4cognome4=Courbebaisse|first4nome4=Yann|last5cognome5=Quillé|first5nome5=Marie-Lise|last6cognome6=Timsit|first6nome6=Serge|datedata=Junegiugno 2018|titletitolo=Sustained (S)-roscovitine delivery promotes neuroprotection associated with functional recovery and decrease in brain edema in a randomized blind focal cerebral ischemia study|url= |journalrivista=Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism|languagelingua=en|volume=38|issuenumero=6|pagespp=1070–1084|doi=10.1177/0271678X17712163|issn=0271-678X|pmc=5998998|pmid=28569655}}</ref> Inoltre, aumenta l'attività antitumorale della [[temozolomide]] nel trattamento del [[glioblastoma multiforme]] ed è considerato una possibile opzione terapeutica per il [[glioma]].<ref>{{CiteCita journalpubblicazione|last1cognome1=Pandey|first1nome1=Vimal|last2cognome2=Ranjan|first2nome2=Nikhil|last3cognome3=Narne|first3nome3=Parimala|last4cognome4=Babu|first4nome4=Phanithi Prakash|datedata=2019-03-21 marzo 2019|titletitolo=Roscovitine effectively enhances antitumor activity of temozolomide in vitro and in vivo mediated by increased autophagy and Caspase-3 dependent apoptosis|url= |journalrivista=Scientific Reports|languagelingua=en|volume=9|issuenumero=1|pagep=5012|doi=10.1038/s41598-019-41380-1|issn=2045-2322|pmc=6428853|pmid=30899038|bibcode=2019NatSR...9.5012P}}</ref>
===Effetto antivirale===
Il seliciclib è anche un possibile [[agente antivirale]]. Provoca la morte delle cellule infettate dall'[[HIV]] (virus dell'immunodeficienza umana)<ref>{{citeCita journalpubblicazione|doi=10.1016/j.antiviral.2003.09.004|titletitolo=A novel approach to develop anti-HIV drugs: adapting non-nucleoside anticancer chemotherapeutics|vauthorsautore=Sadaie MR, Mayner R, Doniger J |datedata=gennaio 2004|volume=61|issuenumero=1|pagespp=1–18|pmid=14670589|journalrivista=Antiviral Research}}</ref><ref>{{citeCita journalpubblicazione|titletitolo=Potential use of pharmacological cyclin-dependent kinase inhibitors as anti-HIV therapeutics|vauthorsautore=Pumfery A, de la Fuente C, Berro R, Nekhai S, Kashanchi F, Chao SH |yearanno=2006|volume=12|issuenumero=16|pagespp=1949–61|journalrivista=Curr Pharm Des|doi=10.2174/138161206777442083|pmid=16787240}}</ref><ref>{{citeCita journalpubblicazione|vauthorsautore=Agbottah E, de La Fuente C, Nekhai S, Barnett A, Gianella-Borradori A, Pumfery A, Kashanchi F |titletitolo=Antiviral activity of CYC202 in HIV-1-infected cells|journalrivista=J. Biol. Chem.|datedata=28 gennaio 2005|volume=280|issuenumero=4|pagespp=3029–42|pmid=15531588|doi=10.1074/jbc.M406435200|doi-access=free}}</ref> e impedisce la replicazione del virus dell{{'}}''[[herpes simplex]]''.<ref>{{cite journalCita pubblicazione|vauthorsautore=Schang LM, Rosenberg A, Schaffer PA | title titolo= Roscovitine, a specific inhibitor of cellular cyclin-dependent kinases, inhibits herpes simplex virus DNA synthesis in the presence of viral early proteins | journal rivista= J. Virol. | year anno= 2000 | volume = 74 | issuenumero = 5 | pages pp= 2107–20 | pmid=10666240 | doi = 10.1128/JVI.74.5.2107-2120.2000 | pmc = 111691}}</ref><ref name=Diwan>{{cite journalCita pubblicazione|vauthorsautore=Diwan P, Lacasse JJ, Schang LM | titletitolo=Roscovitine inhibits activation of promoters in herpes simplex virus type 1 genomes independently of promoter-specific factors | journalrivista=J. Virol. | yearanno=2004 | pagespp=9352–9365 | volume=78 | issuenumero=17 | pmid=15308730 | doi=10.1128/JVI.78.17.9352-9365.2004 | pmc=506918}}</ref>
===Produzione di ovuli===
È stato dimostrato che il seliciclib causa l'attivazione [[partenogenesi|partenogenetica]] degli [[ovocita|ovociti]]. Tuttavia, crea dei secondi corpi polari anomali e quindi possibili [[zigote|zigoti]] [[aneuplodia|aneuploidi]]. L'attivazione degli ovociti di solito comporta oscillazioni del [[calcio (elemento chimico)|calcio]], ma questo non accade con il seliciclib. Il seliciclib causa l'attivazione degli ovociti inibendo le [[protein-chinasi]], il che si traduce nell'inattivazione del fattore di promozione della maturazione (MPF).<ref>{{cite journalCita pubblicazione| vauthors autore= Doree M, Galas S | year anno= 1994 | title titolo= The cyclin-dependent protein kinases and the control of cell division | journal rivista= FASEB J | volume = 8 | issuenumero = 14| pages pp= 1114–1121 | doi = 10.1096/fasebj.8.14.7958616 | doi-access = free | pmid = 7958616 | s2cid = 3069118 }}</ref>
===Ipertrofia renale===
Il seliciclib riduce l'[[ipertrofia renale]] del 45% dopo [[nefrectomia]] parziale.<ref>{{Cite bookCita libro|editor1curatore1=Yu, Alan S. L. |editor2curatore2=Chertow, Glenn M. |editor3curatore3=Luyckx, Valérie A. |editor4curatore4=Marsden, Philip A. |editor5curatore5=Skorecki, Karl |editor6curatore6=Taal, Maarten W. |url=http://worldcat.org/oclc/1122857051 |titletitolo=Brenner & Rector's the kidney |datedata=25 settembre 2019 |publishereditore=Elsevier Health Sciences |isbn=978-0-323-55085-7 |oclc=1122857051}}</ref>
==Effetti collaterali==
Provoca gravi effetti collaterali che non possono essere tollerati quotidianamente. Gli effetti collaterali includono ipopotassiemia ed elevazione degli enzimi epatici.<ref>{{Cite journalCita pubblicazione|last1cognome1=Le Tourneau |first1nome1=Christophe |last2cognome2=Faivre |first2nome2=Sandrine |last3cognome3=Laurence |first3nome3=Valérie |last4cognome4=Delbaldo |first4nome4=Catherine |last5cognome5=Vera |first5nome5=Karina |last6cognome6=Girre |first6nome6=Veronique |last7cognome7=Chiao |first7nome7=Judy |last8cognome8=Armour |first8nome8=Sian |last9cognome9=Frame |first9nome9=Sheelagh |last10cognome10=Green |first10nome10=Simon R. |last11cognome11=Gianella-Borradori |first11nome11=Athos |last12cognome12=Diéras |first12nome12=Veronique |last13cognome13=Raymond |first13nome13=Eric |datedata=Decemberdicembre 2010 |titletitolo=Phase I evaluation of seliciclib (R-roscovitine), a novel oral cyclin-dependent kinase inhibitor, in patients with advanced malignancies |url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20822897/ |journalrivista=European Journal of Cancer |volume=46 |issuenumero=18 |pagespp=3243–3250 |doi=10.1016/j.ejca.2010.08.001 |issn=1879-0852 |pmid=20822897}}</ref> A causa di questi effetti collaterali, il seliciclib non è stato approvato dalla [[Food and Drug Administration|FDA]] statunitense.
==Note==
{{controllo di autorità}}
{{portale|medicina|chimica}}
[[Categoria:Alcoli primari]]
[[Categoria:Purine]]
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