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Linfoma

gruppo di tumori del tessuto linfoide (linfociti T e B, NK e loro precursori)
Versione del 4 ott 2014 alle 10:47 di Adert (discussione | contributi)
Le informazioni riportate non sono consigli medici e potrebbero non essere accurate. I contenuti hanno solo fine illustrativo e non sostituiscono il parere medico: leggi le avvertenze.

Per l'linfoma si intende un gruppo di tumori del tessuto linfoide (linfociti T e B e loro precursori).[1] A volte, il termine, è usato per riferirsi esclusivamente alle forme maligne, piuttosto che tutte le neoplasie.[1] I sintomi possono includere, tra gli altri: ingrossamento dei linfonodi generalmente non dolorosi, febbre, sudorazione, prurito, perdita di peso e sensazione di stanchezza.[2][3] La sudorazione è più comune durante la notte.[2][3]

Linfoma
Un linfoma follicolare; la neoplasia si accresce nel linfonodo, sconvolgendone completamente l'architettura
Specialitàematologia e oncologia
Classificazione e risorse esterne (EN)
ICD-O9590–9999
ICD-9-CM202.8
ICD-10C81-C96
MeSHD008223
MedlinePlus000580

Vi sono due tipi principali di linfomi: linfoma di Hodgkin (HL) e linfoma non-Hodgkin (NHL)[4] e ulteriori due, il mieloma multiplo e la malattia immunoproliferativa, inclusi dall'Organizzazione Mondiale della Sanità in questa categoria.[5] I linfomi non-Hodgkin costituiscono circa il 90% dei casi e comprendono un gran numero di sotto-tipi.[4][6] I linfomi fanno parte del più ampio gruppo di neoplasie dei tessuti ematopoietici e linfoidi.[7]

I fattori di rischio per l'HL comprendono le infezioni da virus di Epstein-Barr e famigliarità con la malattia.[2] I fattori di rischio per la NHL invece includono: malattie autoimmuni, l'AIDS, l'infezione da virus T-linfotropico dell'uomo, assumere ingenti quantità di carne e grasso, così come l'uso massiccio di farmaci immunosoppressori e l'esposizione ad alcuni pesticidi.[3] La diagnosi viene fatta attraverso l'analisi del sangue, delle urine o del midollo osseo.[3] Una biopsia di un linfonodo può rivelarsi utile.[2][3] Indagini di imaging biomedico possono essere fatti per determinare se e dove il tumore si è diffuso.[2][3] Questa diffusione può verificarsi in molti altri organi, tra cui: polmoni, fegato e cervello.[2][3]

Il trattamento può comportare una combinazione di chemioterapia, radioterapia, terapia mirata e chirurgia.[2][3] Nel caso di non-Hodgkin il sangue può diventare così denso di proteine ​​che una procedura chiamata plasmaferesi può rendersi necessaria.[3] Una vigile attesa può essere appropriata in alcuni casi.[3] Alcuni tipi di linfoma sono curabili,[4] il tasso di sopravvivenza complessivo a cinque anni, negli Stati Uniti, per gli Hodgkin è dell'85%[8] mentre i non-Hodgkin è del 69%.[9] Nel 2012, a livello mondiale, si stima che vi siano sviluppati linfomi in circa 566.000 persone causando 305.000 decessi.[5] Essi costituiscono il 3-4% di tutti i tumori e ciò li rende la settima forma più comune.[5][10] Nei bambini sono il terzo tumore più comune.[11] I linfomi si presentano più frequentemente nel mondo sviluppato piuttosto che nei paesi in via di sviluppo.[5]

Classificazione

La WHO Classification è l’ultima classificazione dei linfomi, pubblicata dall’Organizzazione Mondiale della Sanità nel 2001.[12] Essa prosegue il lavoro della prima classificazione REAL (Revised European-American Lymphoma) che nel 1991 portò studiosi americani ed europei a confrontarsi sui parametri necessari all’identificazione di reali entità clinico-patologiche riconoscibili mediante le tecniche al momento disponibili. La più moderna revisione della classificazione è stata pubblicata a metà del 2008 (segue nell'articolo).

La WHO Classification propone 5 grandi categorie per inquadrare le numerose forme di disordini neoplastici linfoidi. Ai tumori delle prime 4 categorie ci si riferisce quotidianamente come linfomi non Hodgkin.

I. Neoplasie dei precursori dei B linfociti

  • Leucemia/linfoma linfoblastico dei precursori B

II. Neoplasie dei linfociti B maturi

III. Neoplasie dei precursori dei T linfociti

  • Leucemia/linfoma linfoblastico dei precursori T

IV. Neoplasie dei linfociti T ed NK maturi

V. Linfoma di Hodgkin

  • Linfoma di Hodgkin classico, sottotipi:
    • Sclerosi nodulare
    • Cellularità mista
    • Ricco di linfociti
    • Deplezione linfocitaria
  • Linfoma di Hodgkin a prevalenza linfocitaria nodulare

Altre classificazioni

Si usava classificare i linfomi secondo un alto e basso grado di malignità, tuttavia tale classificazione risulta non sempre applicabile. Oggi ciascuna delle entità patologiche descritte dalla REAL/WHO può essere sottoposto a classificazione (grading) secondo criteri specifici istologici, citologici e anatomo-patologici.

È comunque essenziale, all’interno delle categorie succitate, tipizzare anche a livello genetico ogni particolare linfoma, difatti a ciascuna aberrazione genetica (mutazioni, delezioni, traslocazioni) corrisponde una prognosi più o meno fausta. Inoltre è necessario tipizzare il fenotipo, ovvero l’espressione di molecole più o meno aberranti nella quantità (sovra o sotto-espressione) o qualità (proteine di fusione, ecc).

Un'altra semplice distinzione, in base alla clinica, si fa tra:

  • Linfomi indolenti: che esordiscono senza un deperimento delle condizioni generali ed hanno una storia naturale di lunga sopravvivenza (anni) senza trattamento. Di questi fanno parte, in maggioranza, i linfomi a derivazione B, e solo un linfoma T. Grossolanamente, questi linfomi sono guaribili con fatica.
  • Linfomi aggressivi: esordiscono con un rapido deperimento delle condizioni di salute e portano all’exitus in poche settimane se non trattati. Tuttavia, al contrario degli indolenti, hanno generalmente più possibilità terapeutiche. Quasi tutti i linfomi T sono aggressivi, mentre di meno sono i B aggressivi.

Stadiazione dei linfomi

Oltre alla classificazione è necessaria, nella pratica medica, la stadiazione (staging) del linfoma che si esamina. Lo stadio di un tumore ne indica la diffusione e sovente ne aggrava la prognosi o comunque richiede un approccio terapeutico più aggressivo per disseminazioni e masse più abbondanti. Per la stadiazione dei linfomi si usa la classificazione di Ann Arbor (dalla città dove fu stilata, Michigan, USA), inizialmente pensata per la malattia di Hodgkin nel 1971.

Al fine di classificare un linfoma è necessario avere numerose informazioni derivanti dalla storia clinica del paziente e dall’anamnesi, dall’esame obiettivo (adenomegalie?), dalle tecniche di diagnostica per immagini (TAC, TAC/PET), dall’analisi del sangue, dalla biopsia (sempre escissionale) linfonodale e dall’aspirato midollare o biopsia ossea.

Stadiazione clinica

  • Stadio I: Interessamento di una sola regione linfonodale (I), o interessamento di un solo organo o sito extranodale (IE).
  • Stadio II: Interessamento di due o più regioni linfonodali dallo stesso lato del diaframma (o sopra o sotto), o affezione localizzata ad un solo organo o zona extralinfatica contigua (IIE).
  • Stadio III: Interessamento di due o più distretti linfonodali da entrambi i lati del diaframma, che si può accompagnare all’interessamento della milza (IIIS), e/o dell’organo o della zona extralinfatica contigua (IIIE, IIIES).
  • Stadio IV: Affezione disseminata o multipla di uno o più organi o tessuti extralinfatici, con o senza interessamento linfatico. La localizzazione midollare definisce sempre uno stadio IV.

Sintomatologia (suddivisioni A e B)

Ogni stadio clinico può essere suddiviso a seconda della assenza (A) o presenza (B) di specifici sintomi generali. I sintomi che caratterizzano la suddivisione B sono:

  • perdita di peso inspiegabile di più del 10% del peso corporeo negli ultimi 6 mesi;
  • febbre significativa (con una temperatura superiore a 38 °C), non dovuta ad infezione;
  • sudorazione notturna profusa (tale da obbligare a cambiarsi durante la notte anche più volte).

Principi generali di patobiologia dei linfomi

L’eziologia dei linfomi è a tutt’oggi, in gran parte (70%), sconosciuta. Il 15-20% potrebbe essere ricollegato ad infezioni da patogeni quali helicobacter pilori (linfoma follicolare primitivo del duodeno), virus di Epstein-Barr (linfoma di Burkitt), virus dell'epatite C, HTLV 1 (leucemia/linfoma dell'adulto a cellule T). Il 5% invece viene ricondotto a situazioni di immunodeficienza (primaria, associata ad HIV, post-trapianto, da utilizzo di metotrexate) o autoimmunità (sindrome di Sjögren, tiroidite di Hashimoto, artrite reumatoide, ecc.) e altri tumori. Infine, solo meno dell’1% evidenzia una correlazione con l’esposizione ad agenti ambientali fisici o chimici (radiazioni, pesticidi, farmaci chemioterapici, ecc.)

La cancerogenesi dei linfomi è molto vicina a quel modello “multi-steps” proposto per moltissimi tumori. Sono necessarie infatti sovraespressioni di un certo oncogene seguite dall’attivazione di altri protoncogeni e/o dal silenziamento di geni oncosoppressori. L’attivazione dei protoncogeni avviene allorquando tale gene viene traslocato nell’area di DNA controllata da un regolatore che permette la trascrizione costitutivamente (nel caso dei linfociti B, un tipico regolatore sempre attivo è quello delle immunoglobuline). Oppure un oncogene può diventare costitutivamente espresso quando una traslocazione ne porta la fusione con un altro gene, se il prodotto proteico ibrido (chimerico) ha perso i domini di regolazione o attivazione questa proteina (interessata nelle vie di segnalazione intracellulari di proliferazione) risulta sempre attiva. L’attivazione di un protoncogene può avvenire anche per mutazione puntiforme del suo regolatore fisiologico, che a seguito della mutazione iperesprime il suo gene. Infine, anche eventi epigenetici possono portare alla maggiore capacità trascrizionale dell’oncogene (metilazione del DNA e acetilazione degli istoni).

Radioimmunoterapia nei linfomi

Meccanismo d'azione della radioimmunoterapia

Si tratta di una terapia che coniuga i vantaggi della radioterapia con quelli dell’immunoterapia con anticorpi monoclonali specifici per il linfoma. Tali anticorpi vengono utilizzati come veicoli per portare una molecola radioattiva direttamente sulla superficie delle cellule tumorali in modo da dare il massimo danno alla cellula tumorale stessa, con limitato coinvolgimento dei tessuti sani vicini[13]. Di tali farmaci, in Italia è disponibile solo lo Ibritumomab tiuxetan in combinazione con ittrio-90, che viene somministrato per via endovenosa ed ha il vantaggio di funzionare in ogni sede in cui si trova la malattia[14]. Lo Ibritumomab tiuxetan sfrutta il meccanismo di legame tra un anticorpo monoclonale (Ibritumomab) e una molecola radioattiva (ittrio90) in modo da veicolare la molecola radioattiva direttamente a ridosso delle cellule (linfociti) che esprimono il CD20. Una volta che l’anticorpo monoclonale lega il CD20 sul linfocita B, l’ittrio (molecola radioattiva) ad esso legato emette raggi beta che colpiscono le cellule (specialmente quelle tumorali) negli 11 mm circostanti[15]. L’effetto combinato di molte molecole di Ibritumomab tiuxetan legate alle cellule tumorali vicine genera un effetto di “fuoco incrociato” che aumenta l’efficacia antitumorale della singola molecola[16].

Somministrazione e gestione della radioattività residua

La terapia è in regime di Day Hospital consentendo al paziente di ritornare a casa al pomeriggio del giorno di terapia[17]. Una volta dimesso il paziente presenta livelli di radioattività assai bassi e paragonabili per i famigliari e i conviventi del paziente con i livelli di radiazione di fondo (quella naturale) presente in Europa. Per una settimana si consiglia al paziente, per prudenza, di prestare attenzione allo smaltimento delle urine e degli indumenti contaminati da liquidi biologici evitando che altre persone vi vengano in contatto.

Indicazione all'utilizzo in Italia

L’Ibritumomab tiuxetan in Italia ha attualmente l’indicazione alla terapia del linfoma follicolare ricaduto o refrattario o come consolidamento dopo una prima linea con rituximab e chemioterapia[18]. Sebbene esistano evidenze scientifiche di efficacia anche nel trattamento di altri linfomi (marginali, diffuso a grandi cellule B[19] o in associazione nei condizionamenti del trapianto autologo) tali approcci sono ancora considerati sperimentali da AIFA e quindi non rimborsabili. Abitualmente i pazienti sono sottoposti ad un singolo trattamento di radioimmunoterapia con Ibritumomab tiuxetan.

Note

  1. ^ a b Dorland's Illustrated medical dictionary., 29th, Philadelphia, Saunders, 2000, p. 1038, ISBN 0721662544.
  2. ^ a b c d e f g General Information About Adult Hodgkin Lymphoma, su cancer.gov, 23 aprile 2014. URL consultato il 20 June 2014.
  3. ^ a b c d e f g h i j General Information About Adult Non-Hodgkin Lymphoma, su cancer.gov, 25 aprile 2014. URL consultato il 20 June 2014.
  4. ^ a b c The Lymphoma Guide Information for Patients and Caregivers (PDF), Leukemia and Lymphoma Society, 2013. URL consultato il 20 June 2014.
  5. ^ a b c d World Cancer Report 2014., World Health Organization, 2014, Chapter 5.13, ISBN 9283204298.
  6. ^ Lymphoma, su cancer.gov. URL consultato il 13 June 2014.
  7. ^ The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes., in Blood, vol. 114, n. 5, Jul 30, 2009, pp. 937–51, DOI:10.1182/blood-2009-03-209262.
  8. ^ Hodgkin Lymphoma—SEER Stat Fact Sheets, su seer.cancer.gov. URL consultato il 26 agosto 2012.
  9. ^ SEER Stat Fact Sheets: Non-Hodgkin Lymphoma, su seer.cancer.gov. URL consultato il 18 June 2014.
  10. ^ Lymphoma : pathology, diagnosis and treatment, Second edition., 2013, p. 1, ISBN 9781107010598.
  11. ^ Childhood lymphoma, in Abeloff's clinical oncology, Fifth edition., 2014, Chapter 97, ISBN 1455728659.
  12. ^ Pathology and Genetics of Haemo (World Health Organization Classification of Tumours S.), Oxford Univ Pr, ISBN 92-832-2411-6.
  13. ^ Clinical radioimmunotherapy. Knox SJ et al. Semin Radiat Oncol. 2000 Apr;10(2):73-93.
  14. ^ Radioimmunotherapy of non-Hodgkin lymphomas. Cheson BD et al. Blood. 2003 Jan 15;101(2):391-8.
  15. ^ Targeted therapy of cancer with radiolabeled antibodies. Goldenberg DM. J Nucl Med. 2002 May;43(5):693-713.
  16. ^ The curability of tumours of differing size by targeted radiotherapy using 131I or 90Y. Wheldon TE et al. Radiother Oncol. 1991 Jun;21(2):91-9.
  17. ^ 90Yttrium-Ibritumomab Tiuxetan Consolidation of First Remission in Advanced-Stage Follicular Non-Hodgkin Lymphoma: Updated Results After a Median Follow-Up of 7.3 Years From the International, Randomized, Phase III First-Line Indolent Trial. Morschhauser F et al. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16):1977-83.
  18. ^ 90Yttrium-Ibritumomab Tiuxetan Consolidation of First Remission in Advanced-Stage Follicular Non-Hodgkin Lymphoma: Updated Results After a Median Follow-Up of 7.3 Years From the International, Randomized, Phase III First-Line Indolent Trial. Morschhauser F et al. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16):1977-83.
  19. ^ Phase II trial of short-course R-CHOP followed by 90Y-ibritumomab tiuxetan in previously untreated high-risk elderly diffuse large B-cell lymphoma patients. Zinzani PL et al. Clin Cancer Res. 2010 Aug 1;16(15):3998-4004.

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