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Entrando più nel dettaglio, nell’uomo i macrofagi cardiaci di derivazione embrionale e quelli di derivazione monocitaria possono essere distinti in base all’espressione sulla loro membrana cellulare del recettore per le chemochine di tipo 2 (CCR2): i macrofagi CCR2⁺, che derivano dai monociti e i macrofagi CCR2^-, di origine embrionale<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Sinead A.|cognome=O'Rourke|nome2=Aisling|cognome2=Dunne|nome3=Michael G.|cognome3=Monaghan|data=2019-07-31|titolo=The Role of Macrophages in the Infarcted Myocardium: Orchestrators of ECM Remodeling|rivista=Frontiers in Cardiovascular Medicine|volume=6|accesso=2021-05-04|doi=10.3389/fcvm.2019.00101|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6685361/}}</ref>.

In aggiunta a quanto già menzionato, Nelnel 2014, uno studio focalizzato sulla mappatura dei geni ha messo alla luce il ruolo fondamentale che la presenza del CCR2 gioca nella distinzione tra i macrofagi cardiaci. Quest’ultimi infatti si suddividono in due categorie distinte in base alla presenza o assenza di questo marcatore. I macrofagi cardiaci possono essere di derivazione monocitaria oppure embrionale. Un ulteriore studio svolto nello stesso anno utilizzando la cito-fluorimetria ha portato alla luce che, il cuore sviluppato nella sua interezza trovi al suo interno:

• * Due popolazioni di macrofagi residenti MHC-IIloCCR2− e MHC-IIhiCCR2-

• * Una popolazione di macrofagi derivati da monociti soprannominata (MHC-IIhiCCR2+)

• * Una popolazione di monociti MHC-IIloCCR2+)

In questo studio si sono dimostrati di particolare interesse i monociti e i macrofagi derivanti dai monociti MHC-IIhiCCR2+ perché il cuore in uno stato di danneggiamento li sembrerebbe richiamare in situ.

Tutto ciò ha aperto le porte ad ulteriori ricerche svolte ad approfondire le nozioni fino ad allora raccolte su quelle due popolazioni di macrofagi/monociti richiamati in modo selettivo dall’organo cardiaco quando danneggiato

Varie tecniche, tra cui il sequenziamento di RNA monocellulare, hanno permesso di suddividere queste due popolazioni in quattro sotto categorie

1. # La prima denominata CCR2- indipendente dai monociti TIMD4+LYVE1+MHC-IIloCCR2-

2. # La seconda sotto categoria CCR2- in parte rimpiazzato dai monociti TIMD4-LYVE1-MHC-IIhiCCR2−

3. # La terza e la quarta chiamate CCR2+MHC-MHC- che risultano essere sottogruppo delle soprastanti ma totalmente mutate in monociti.

<ref>https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8945438/#sec6-biomedicines-10-00661title.</ref>

Il ligando del recettore CCR2 è la [[Chemochine|chemochina 2]] (CCL2), nota anche come ''monocyte chemoattractant protein-1'' (MCP-1), fondamentale per il reclutamento dei monociti.

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La manifestazione di CCR2 sul plasmalemma dei monociti non è stabile durante la giornata, ma variabile in base all’ora.

La sua espressione condiziona notevolmente il richiamo dei monociti nei vari tessuti, in particolar modo nel cuore.

Quando si verifica un’ischemia in una fase attiva del giorno, i monociti sono più propensi all’invasione del tessuto e ciò potrebbe indurre in una flogosi sproporzionata che ha come esito un aumento del rischio di squilibri miocardici<ref>{{Cita [web|url=https://www.newence.com/2018/07/18/i-macrofagi-del-cuore-possono-aprire-nuove-prospettive-nel-trattamento-dellinsufficienza-cardiaca/]|titolo=I macrofagi del cuore: possono aprire nuove prospettive nel trattamento dell’insufficienza cardiaca?|autore=Franco Folino|sito=Newence|data=2018-07-18|lingua=it-IT|accesso=2023-06-10}}</ref>.

E’ stato visto che i macrofagi CCR2- entrino qui prima della nascita, durante la maturazione dell’embrione, mentre i CCR+ arrivino dopo le prime settimane.

Queste due popolazioni hanno effetti opposti: i CCR2+ iniziano le prime fasi dell’infiammazione e sembrano essere coinvolti nei processi di rimodellamento ventricolare inverso, un processo che segue un evento ischemico.

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Si ricorda che queste giunzioni acconsentono la propagazione di impulsi sia elettrochimici che contrattili a tutte le cellule del tessuto cardiaco. Inoltre affiancano i dischi intercalari nella formazione del miocardio rendendolo saldo ma soprattutto organizzato.

<ref>https://www.chimica-online.it/biologia/dischi-intercalari.htm.</ref>

In totale sono state raccolte prove per la presenza di 21 diversi geni che codificano per 21 connessine nei mammiferi. Ogni gene è responsabile per un peptide specifico che si trova inserito nella parte idrofoba delle catene idrocarburiche del doppio strato di fosfolipidi che costituiscono la membrana. I 21 geni quindi codificano per questi peptidi transmembrana che in realtà sono tutti isoenzimi che si diversificano a livello del lungo dominio carbossi-terminale. Il resto della connessina presenta quattro domini sempre inseriti nella membrana che sono: alpha elica denominati (TM1-TM4), due anelli esterni EL1 e EL2 che sta per extracellular loops, un anello citoplasmatico (citoplasmatic loop) e uno a livello estremità ammino terminale.

<ref>https://www.mdpi.com/2218-273X/10/9/1225.</ref>

Una grande varietà di connessine sono espresse nel sistema cardiovascolare, tra cui le connessine 40, 43 e 45, che sono le più abbondanti nel cuore<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Robert D.|cognome=Johnson|nome2=Patrizia|cognome2=Camelliti|data=2018-03-15|titolo=Role of Non-Myocyte Gap Junctions and Connexin Hemichannels in Cardiovascular Health and Disease: Novel Therapeutic Targets?|rivista=International Journal of Molecular Sciences|volume=19|numero=3|accesso=2021-05-04|doi=10.3390/ijms19030866|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5877727/}}</ref>. In particolare, la connessina 43 (Cx43) è quella che si trova principalmente fra i miociti atriali e ventricolari ed è quella maggiormente espressa dai macrofagi cardiaci.

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Queste dimostrazioni hanno spinto gli scienziati ad ipotizzare che alterazioni dei macrofagi possano essere talvolta responsabili delle anomalie relative alla conduzione cardiaca come la [[fibrillazione atriale]] e le [[Aritmia|aritmie ventricolari]].

Le malattie cardiovascolari sono considerate essere una delle cause principali di mortalità. Si contano indicativamente che queste rappresentino bensì un terzo delle morti globali con circa quindici milioni di morti all’ anno. Tra le più diffuse sicuramente è l’ischemia che consiste nella riduzione del flusso sanguigno che arriva al miocardio, restrizione che nei casi estremi porta alla rottura del tessuto, causando la formazione di un trombo con la conseguente occlusione dell’arteria coronaria. Studi dimostrano che la connessina 43 sia coinvolte nella protezione del cuore. Vari modelli, tra cui quello di Langendorff, sono stati utilizzati ampiamente per studiare l’impatto delle condizioni ischemiche sull’espressione del Cx43 oppure per studiare gli effetti degli interventi farmacologici che coinvolgono questa connessina. La fosforilazione e de-fosforilazione della Cx43 durante lo scompenso cardiaco è a carico dell’ATP. Inoltre lo spostamento nella fosforilazione dei residui di serina e la lateralizzazione della Cx43 concorrono a portare il canale ad essere impermeabile. L’inibizione selettiva del semi canale di Cx43 presentante il peptide Gap19 protegge i cardiomiociti da un sovraccarico di volume, inoltre questa inibizione porta alla diminuzione della portata dell’infarto.

<ref>https://www.mdpi.com/2218-273X/10/9/1225.</ref>

Tornando al rapporto tra giunzioni ''gap'' e conduzione cardiaca, è recentemente emersa la prova che un'alterata distribuzione di queste giunzioni e cambiamenti nell'espressione delle connessine possano portare ad un accoppiamento anormale tra cardiomiociti e probabilmente contribuire all’insorgenza di [[Aritmia|aritmie]], come la [[fibrillazione atriale]]<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Pietro Enea|cognome=Lazzerini|nome2=Franco|cognome2=Laghi-Pasini|nome3=Maurizio|cognome3=Acampa|data=2019-08-20|titolo=Systemic Inflammation Rapidly Induces Reversible Atrial Electrical Remodeling: The Role of Interleukin-6-Mediated Changes in Connexin Expression|rivista=Journal of the American Heart Association|volume=8|numero=16|pp=e011006|accesso=2021-05-04|doi=10.1161/JAHA.118.011006|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31423933/}}</ref>. In questo lavoro viene suggerito che uno dei fattori che può influenzare direttamente l’espressione delle connessine, con conseguente disfunzione delle giunzioni ''gap'' e, quindi, della conduzione elettrica, può essere la presenza di un’infiammazione sistemica, condizione frequente in pazienti con malattie infiammatorie croniche come artriti, psoriasi, malattie infiammatorie intestinali, ma anche in presenza di condizioni infiammatorie acute come recentemente osservato in pazienti affetti da [[COVID-19]]<ref>{{Cita pubblicazione|nome=Pietro Enea|cognome=Lazzerini|nome2=Mohamed|cognome2=Boutjdir|nome3=Pier Leopoldo|cognome3=Capecchi|data=2020-07-07|titolo=COVID-19, Arrhythmic Risk, and Inflammation: Mind the Gap!|rivista=Circulation|volume=142|numero=1|pp=7–9|accesso=2021-05-04|doi=10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047293|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32286863/}}</ref><ref>{{Cita pubblicazione|nome=Pier Leopoldo|cognome=Capecchi|nome2=Pietro Enea|cognome2=Lazzerini|nome3=Luca|cognome3=Volterrani|data=2021-01|titolo=Antirheumatic agents in covid-19: is IL-6 the right target?|rivista=Annals of the Rheumatic Diseases|volume=80|numero=1|pp=e2|accesso=2021-05-04|doi=10.1136/annrheumdis-2020-217523|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32299796/}}</ref>.

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== Note ==

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{{Portale|Anatomia|Medicina}}

[[Categoria:Cuore]]