Seliciclib
Il seliciclib (roscovitina o CYC202) è un farmaco sperimentale candidato della famiglia degli inibitori delle chinasi ciclina-dipendenti (CDK) che inibiscono preferenzialmente più bersagli enzimatici, tra cui CDK2, CDK7 e CDK9, che alterano la fase di crescita o lo stato all'interno del ciclo cellulare delle cellule trattate. Il seliciclib è sviluppato dalla Cyclacel. Si tratta di uno studio di fase II, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, multicentrico, con dosaggio variabile.
| Seliciclib | |
|---|---|
 | |
| Nomi alternativi | |
| Roscovitina; CYC202 | |
| Caratteristiche generali | |
| Formula bruta o molecolare | C19H26N6O |
| Massa molecolare (u) | 354.458 g·mol−1 |
| Numero CAS | |
| PubChem | 160355 |
| DrugBank | DBDB06195 |
| SMILES | CCC(CO)NC1=NC2=C(C(=N1)NCC3=CC=CC=C3)N=CN2C(C)C |
| Indicazioni di sicurezza | |
Lo scopo di questo studio è stato quello di valutare la sicurezza di dosi crescenti di roscovitina somministrate per via orale per 4 cicli di 4 giorni consecutivi (trattamento "on") separati da un periodo di 3 giorni senza trattamento (trattamento "off") in soggetti adulti affetti da fibrosi cistica, portatori di 2 mutazioni che la causano, con almeno una mutazione F508del-CFTR e infetti cronicamente da Pseudomonas aeruginosa. Questo studio ha coinvolto 36 pazienti affetti da fibrosi cistica: 24 trattati e 12 di controllo.[1]
Il seliciclib è oggetto di ricerca per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), della malattia di Cushing, della leucemia, dell'infezione da HIV, della malattia di Parkinson, dell'infezione da herpes simplex, della fibrosi cistica[2] e dei meccanismi dei disturbi cronici da infiammazione.
Il seliciclib è un analogo della purina sostituito in posizione 2,6,9. La sua struttura in complesso con CDK2 è stata determinata nel 1996.[3] Il seliciclib inibisce CDK2/E, CDK2/A, CDK7 e CDK9.[4]
Studi clinici e di laboratorio
Trattamento del cancro
È stato scoperto che il seliciclib produce apoptosi nelle cellule del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) e altri tumori. Il seliciclib è stato precedentemente sottoposto a studi clinici di fase IIa in 240 pazienti affetti da NSCLC, in combinazione con trattamenti di prima e seconda linea esistenti.[4][5] Nello studio APPRAISE, il farmaco in fase di sperimentazione è sottoposto a studi clinici di fase IIb come monoterapia per il NSCLC in pazienti di terza linea.[6] Gli effetti collaterali riportati negli studi di fase I sul seliciclib per il NSCLC sono stati "nausea, vomito, aumenti transitori della creatinina sierica e dei parametri della funzionalità epatica e ipopotassiemia transitoria".[5]
Disordini immunologici
Il seliciclib è anche in fase di sperimentazione clinica per i linfomi a cellule B, compreso il mieloma multiplo. È stato dimostrato che il seliciclib inibisce la trascrizione dipendente dall'RNA polimerasi II e la sottoregolazione della proteina MCL1.[7][8]
È stato dimostrato in vitro che il seliciclib induce l'apoptosi nei granulociti neutrofili.[9] Se questo meccanismo si rivelerà sicuro, affidabile ed efficace in vivo, il farmaco potrebbe migliorare il trattamento delle malattie infiammatorie croniche come la fibrosi cistica e l'artrite. Queste sono solitamente trattate con glucocorticoidi che spesso hanno gravi effetti collaterali.
Terapie neurologiche
Nel sistema nervoso, il seliciclib ha dimostrato di sopprimere l'attivazione della microglia[10] e di fornire una certa protezione neurologica in modelli animali predisposti all'ischemia cerebrale.[11][12] Inoltre, aumenta l'attività antitumorale della temozolomide nel trattamento del glioblastoma multiforme ed è considerato una possibile opzione terapeutica per il glioma.[13]
Effetto antivirale
Il seliciclib è anche un possibile agente antivirale. Provoca la morte delle cellule infettate dall'HIV (virus dell'immunodeficienza umana)[14][15][16] e impedisce la replicazione del virus dell'herpes simplex.[17][18]
Produzione di ovuli
È stato dimostrato che il seliciclib causa l'attivazione partenogenetica degli ovociti. Tuttavia, crea dei secondi corpi polari anomali e quindi possibili zigoti aneuploidi. L'attivazione degli ovociti di solito comporta oscillazioni del calcio, ma questo non accade con il seliciclib. Il seliciclib causa l'attivazione degli ovociti inibendo le protein-chinasi, il che si traduce nell'inattivazione del fattore di promozione della maturazione (MPF).[19]
Ipertrofia renale
Il seliciclib riduce l'ipertrofia renale del 45% dopo nefrectomia parziale.[20]
Effetti collaterali
Provoca gravi effetti collaterali che non possono essere tollerati quotidianamente. Gli effetti collaterali includono ipopotassiemia ed elevazione degli enzimi epatici.[21] A causa di questi effetti collaterali, il seliciclib non è stato approvato dalla FDA statunitense.
Note
- ^ A Phase II, Dose Ranging, Multicenter, Double-blind, Placebo Controlled Study to Evaluate Safety and Effects of (R)-Roscovitine in Adults Subjects with Cystic Fibrosis, Carrying 2 Cystic Fibrosis Causing Mutations with at Least One F508del-CFTR Mutation and Chronically Infected with Pseudomonas Aeruginosa, a Study Involving 36 CF Patients (24 Treated, 12 Controls). ROSCO-CF., su clinicaltrials.gov, 11 dicembre 2018.
- ^ Noel S, Faveau C, Norez C, Rogier C, Mettey Y, Becq F, Discovery of pyrrolo[2,3-b]pyrazines derivatives as submicromolar affinity activators of wild type, G551D, and F508del cystic fibrosis transmembrane conductance regulator chloride channels, in J Pharmacol Exp Ther, vol. 319, n. 1, 2006, pp. 349–59, DOI:10.1124/jpet.106.104521.
- ^ De Azevedo WF, Leclerc S, Meijer L, Havlicek L, Strnad M, Kim SH, Inhibition of cyclin-dependent kinases by purine analogues: crystal structure of human cdk2 complexed with roscovitine, in Eur J Biochem, vol. 243, 1–2, 1997, pp. 518–526, DOI:10.1111/j.1432-1033.1997.0518a.x.
- ^ a b Cyclacel Begins a Phase IIb Randomized Trial of Seliciclib for Previously Treated Non-Small Cell Lung Cancer, su genengnews.com, BIOWIRE, 29 giugno 2006.
- ^ a b Cyclacel Reports Interim Seliciclib Phase IIa Data at 2005 ASCO, su findarticles.com, Business Wire, 15 maggio 2005.
- ^ Cyclacel Pharmaceuticals Reports Second Quarter 2006 Financial Results, su nasdaq.com, Business Wire, 14 agosto 2006.
- ^ MacCallum DE, Melville J, Frame S, Watt K, Anderson S, Gianella-Borradori A, Lane DP, Green SR, Seliciclib (CYC202, R-Roscovitine) induces cell death in multiple myeloma cells by inhibition of RNA polymerase II-dependent transcription and down-regulation of Mcl-1, in Cancer Research, vol. 65, n. 12, 2005, pp. 5399–5407, DOI:10.1158/0008-5472.CAN-05-0233.
- ^ Seliciclib (CYC202 or R-roscovitine), a small-molecule cyclin-dependent kinase inhibitor, mediates activity via down-regulation of Mcl-1 in multiple myeloma, in Blood, vol. 106, n. 3, August 1, 2005, pp. 1042–1047, DOI:10.1182/blood-2005-01-0320.
- ^ Rossi AG, Sawatzky DA, Walker A, Ward C, Sheldrake TA, Riley NA, Caldicott A, Martinez-Losa M, Walker TR, Duffin R, Gray M, Crescenzi E, Martin MC, Brady HJ, Savill JS, Dransfield I, Haslett C, Cyclin-dependent kinase inhibitors enhance the resolution of inflammation by promoting inflammatory cell apoptosis, in Nature Medicine, vol. 12, n. 9, 2006, pp. 1056–1064, DOI:10.1038/nm1468.
- ^ (EN) Roscovitine, an experimental CDK5 inhibitor, causes delayed suppression of microglial, but not astroglial recruitment around intracerebral dopaminergic grafts, in Experimental Neurology, vol. 318, August 2019, pp. 135–144, DOI:10.1016/j.expneurol.2019.04.013.
- ^ (EN) Delayed Treatment with Systemic (S)-Roscovitine Provides Neuroprotection and Inhibits In Vivo CDK5 Activity Increase in Animal Stroke Models, in PLOS ONE, vol. 5, n. 8, 12 agosto 2010, pp. e12117, DOI:10.1371/journal.pone.0012117.
- ^ (EN) Sustained (S)-roscovitine delivery promotes neuroprotection associated with functional recovery and decrease in brain edema in a randomized blind focal cerebral ischemia study, in Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, vol. 38, n. 6, June 2018, pp. 1070–1084, DOI:10.1177/0271678X17712163.
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