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Isocumarine

Le isocumarine, o derivati dell'isocromene, sono una classe di prodotti naturali importanti dal punto di vista biosintetico, strutturale e farmacologico. Sono isomeri delle cumarine con una unità lattonica invertita.[1][2]

Nomenclatura

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La maggior parte delle isocumarine e delle DHICs naturali ha nomi comuni derivati principalmente dal nome della specie o del genere degli organismi ospiti.[3]

Caratteristiche strutturali

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Questi composti presentano un anello lattonico invertito, tipicamente un anello α-piranone con un gruppo 3-alchilico (C1 - C17) o un anello 3-fenilico, sostituito o meno, oltre alla presenza di uno o più ossigeni in una qualsiasi delle sei posizioni libere sull'anello benzenico.[3]

Gli atomi di ossigeno possono essere presenti sottoforma di funzionalità eteriche, fenoliche o glicosidiche. Tra i vari sostituenti troviamo anche:[3]

Le isocumarine e le diidroisocumarine (DHICs) hanno una stretta relazione con gli isocromani, poiché il metilene attivo in posizione C-1 negli isocromani può essere facilmente ossidato ai relativi derivati.[3]

Abbondanza e disponibilità

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Questi composti sono stati identificati in una vasta gamma di fonti naturali, tra cui piante, microbi, organismi marini, batteri, insetti, epatiche e funghi (es. funghi del suolo, endofitici e marini).[4][5] I funghi appartenenti ai generi Penicillium, Ceratocystis, Fusarium, Artemisia, Aspergillus, Cladosporium, Oospora e Hydrangea sono particolarmente ricchi di derivati delle isocumarine.[6]

La maggior parte delle isocumarine contenenti azoto, tra cui amicumacina, bacillosarcina, xenocumacina e le recentemente isolate prexenocumacine (A–E), si trovano in tre ceppi batterici: Bacillus, Streptomyces e Xenorhabdus. Alcune famiglie di piante superiori che contengono questi metaboliti includono Apiaceae, Fabaceae, Asteraceae, Bignoniaceae, Saxifragaceae, Caesalpinioideae, Hydrangeaceae e Myricaceae.[6]

Le isocumarine prodotte da organismi marini includono l'iburipiranone, un composto citotossico trovato in M. adherence, e la psimberina, una citotossina con LC₅₀ a concentrazioni nanomolari contro diversi tipi di tumori, derivata dalla spugna marina Psamminocinia. È interessante notare che la psimberina e la (+)-irciniastatina A, isolate dalla spugna marina I. ramose, hanno strutture chimiche identiche. Le isocumarine sono anche dei ferormoni, come quello utilizzato da L. fuliginosus, e alcune sno addirittura presenti secrezioni difensive di alcuni animali (es. A. pubescens, P. americana).[6]

Reattività e caratteristiche chimiche

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Le isocumarine possono essere caratterizzate attraverso diverse tecniche spettroscopiche, come la NMR monodimensionale (¹H, ¹³C e NOE) e la NMR bidimensionale (COSY, HSQC, HMBC, ROESY e NOESY), combinate con altri metodi comuni, come sintesi chimica, UV, IR e MS.[3] Tuttavia, i loro dati spettroscopici non possono essere generalizzati, poiché variano notevolmente in base al tipo, alla posizione, al numero e alla natura dei sostituenti legati allo scheletro centrale. Inoltre, questi dati cambiano principalmente a causa della variazione dell’anello di base.[3]

Nei composti con struttura isocumarina, la frequenza del carbonile del lattone appare generalmente nella regione 1.745 – 1.700 cm⁻¹ nell'IR. Nella ¹H NMR, il protone vinilico in posizione C-3 compare tra 6,2 – 7,0 ppm come singoletto o doppietto, rispettivamente per i derivati sostituiti e non sostituiti in C-3. Nella In ¹³C NMR, il carbonile del lattone appare nell'intervallo 164 – 168 ppm. Nei derivati 3-sostituiti, il protone vinilico in posizione C-4 compare tra 6,11 – 6,7 ppm come singoletto.[3]

L'estrazione di isocuramine da funghi può essere effettuata utilizzando diclorometano, acetone o acetato di etile.[3]

Biochimica

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I vari sostituenti sono alla base della diversa attività biologica dei diversi composti.[7] Le isocumarine sono considerate intermedi importanti nella sintesi di una vasta gamma di composti carbo- ed eterociclici, come isochinoline, isocromeni e diversi composti aromatici.[8] Appartengono a questa categoria sia edulcoranti sia sostanze che rendono amari i cibi.[6]

Farmacologia e tossicologia

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Effetti del composto e usi clinici

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Questi composti possiedono diverse attività biologiche, tra cui:[9][10][11]

Composti

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Il numero di isocumarine naturali è in continua crescita e, ad oggi, ne sono state isolate quasi un migliaio, comprese le diidroisocumarine. Tuttavia, questo numero è ancora molto inferiore rispetto a quello delle cumarine e dei flavonoidi.[7] Il composto più semplice è l'isocumarina[12] da cui derivano vari composti tra cui:[3][13][14]

  • (3R,4R)-4,7-diidrossimelleina
  • (3R,4R)-5-cloro-4,6-diidrossimelleina
  • (R)-5-cloro-6-idrossimelleina
  • (3R,4R)-6,7-dimetossi-4-idrossimelleina
  • acido (3R,4R)-3,4-diidro-4,6-diidrossi-3-metil-1oxo-1H-isocromen-5-carbossilico
  • (3R,4R)-cis-4-idrossi-5-metilmelleina
  • (3R,4S)-4-idrossi-6-metossi-7-cloromelleina
  • S-(-)-5-idrossi-8-metossi-4-(1'-idrossietil)-isocumarina
  • S-(-)-5,6,7-triidrossi-4-(1'-idrossietil)isocumarina
  • (3R)-5-carbossimelleina
  • (3R)-5-formilmelleina
  • 4-acetil-6,8-diidrossi-5-metil-2-benzopiran-1-one
  • 3-acetossil-8-idrossil-isocumarina
  • (R)-6-idrossimelleina
  • (3R)-5-carbometossimelleina
  • (3R, 4S)-6,8-diidrossi-3,4,5,7-tetrametilisocromano
  • (3R,4S)-6,8-diidrossi-3,4,7-tetrametilisocromano
  • 6-idrossi-4-(1-idrossietil)-8-metossi-1H-isocromen-1-one
  • 6,8-diidrossi-4-idrossimetil-3,5-dimetil-isocromen-1-one
  • 6,8-diacetossi-3,5-dimetilisocumarina
  • (3R)-melleina
  • (3R)-metil-8-idrossi-6-(idrossimetil)-7-metossidiidroisocumarina
  • (3R)-metil-7,8-dimetossi-6-(idrossimetil)-diidroisocumarina
  • (R)-7-idrossimelleina
  • 6,8-dimetossi-3-metil-3,4-diidro-1H-isocromen-1-one
  • (3R)-6-metossi-7-cloromelleina
  • (3R)-7-idrossi-5-metilmelleina
  • (4'-idrossi-2'-metilfenossi)-(-)-(3R)-melleina
  • 3-metil-6-metossi-8-idrossi-3,4-diidroisocumarina
  • 3R-(+)-5-O-[6'-O-acetil]-α-D-glucopiranosil-5-idrossimelleina
  • 4-metossimelleina
  • 5-idrossimelleina
  • 6-metossimelleina
  • 8-metossimelleina
  • akolitserin
  • angelicoina A
  • annulohypoxylomarin
  • arundinone A
  • aspergillina S
  • botriospirone C
  • botriospirone D
  • cis-4-acetossimelleina
  • decarbossicitrione
  • fusarentina
  • gamaorina
  • kigelin
  • palmerina A
  • palmerina B
  • palmerina D
  • palmerone A
  • palmerone B
  • palmerone C
  • palmerone D
  • palmerone E
  • palmerone F
  • palmerone G
  • penicilisorina
  • periplanetina A
  • periplanetina B
  • pestalotiorina
  • sescandelina
  • tabaisocuramina A
  • versicumarina B
  • versicumarina C
  • xilarellina

Applicazioni

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L'applicazione delle isocumarine è stata studiata in vari ambiti, tra cui:[2]

Note

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  1. ^ Aamer Saeed e Muhammad Qasim, Total synthesis of cytotoxic metabolite ( ± )-desmethyldiaportinol from Ampelomyces sp., in Natural Product Research, vol. 28, n. 3, 4 dicembre 2013, pp. 185–190, DOI:10.1080/14786419.2013.866111. URL consultato il 4 giugno 2025.
  2. ^ a b Sarbani Pal, Vijaykumar Chatare e Manojit Pal, Isocoumarin and Its Derivatives: An Overview on their Synthesis and Applications, in Current Organic Chemistry, vol. 15, n. 5, 1º marzo 2011, pp. 782–800, DOI:10.2174/138527211794518970. URL consultato il 4 giugno 2025.
  3. ^ a b c d e f g h i (EN) Ahmad Omar Noor, Diena Mohammedallam Almasri e Alaa Abdullah Bagalagel, Naturally Occurring Isocoumarins Derivatives from Endophytic Fungi: Sources, Isolation, Structural Characterization, Biosynthesis, and Biological Activities, in Molecules, vol. 25, n. 2, 17 gennaio 2020, pp. 395, DOI:10.3390/molecules25020395. URL consultato il 4 giugno 2025.
  4. ^ Gerda Lutz-Kutschera, Doris Engelmeier e Franz Hadacek, Synthesis of Side Chain Substituted 3-Butylisocoumarins and Absolute Configurations of Natural Isocoumarins from Artemisia dracunculus, in Monatshefte f�r Chemie / Chemical Monthly, vol. 134, n. 9, 1º settembre 2003, pp. 1195–1206, DOI:10.1007/s00706-003-0046-6. URL consultato il 4 giugno 2025.
  5. ^ D. Engelmeier, F. Hadacek e O. Hofer, Antifungal 3-Butylisocoumarins from Asteraceae-Anthemideae, in Journal of Natural Products, vol. 67, n. 1, 12 dicembre 2003, pp. 19–25, DOI:10.1021/np0301339. URL consultato il 4 giugno 2025.
  6. ^ a b c d Aamer Saeed, Isocoumarins, miraculous natural products blessed with diverse pharmacological activities, in European Journal of Medicinal Chemistry, vol. 116, 30 giugno 2016, pp. 290–317, DOI:10.1016/j.ejmech.2016.03.025. URL consultato il 4 giugno 2025.
  7. ^ a b Ghulam Shabir, Aamer Saeed e Hesham R. El-Seedi, Natural isocoumarins: Structural styles and biological activities, the revelations carry on …., in Phytochemistry, vol. 181, 1º gennaio 2021, pp. 112568, DOI:10.1016/j.phytochem.2020.112568. URL consultato il 4 giugno 2025.
  8. ^ Roger D. Barry, Isocoumarins. Developments Since 1950, in Chemical Reviews, vol. 64, n. 3, 1º giugno 1964, pp. 229–260, DOI:10.1021/cr60229a002. URL consultato il 4 giugno 2025.
  9. ^ Geraldo H. Silva, Camila M. de Oliveira e Helder L. Teles, Sesquiterpenes from Xylaria sp., an endophytic fungus associated with Piper aduncum (Piperaceae), in Phytochemistry Letters, vol. 3, n. 3, 2010-09, pp. 164–167, DOI:10.1016/j.phytol.2010.07.001. URL consultato il 4 giugno 2025.
  10. ^ Kuramata, M, Fujioka, S., Shimada, A., Kawano, T., Kimura, Y., Citrinolactones A, B and C, and sclerotinin C, plant growth regulators from Penicillium citrinum., in Biosci. Biotechnol. Biochem., 2007.
  11. ^ Karsten Krohn, Ulrich Flörke e Meneni Srinivasa Rao, Metabolites from Fungi 15. New Isocoumarins from an Endophytic Fungus Isolated from the Canadian ThistleCirsium arvense, in Natural Product Letters, vol. 15, n. 5, 2001-11, pp. 353–361, DOI:10.1080/10575630108041303. URL consultato il 4 giugno 2025.
  12. ^ (EN) PubChem, Isocoumarin, su pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. URL consultato il 4 giugno 2025.
  13. ^ Sachin B. Markad, Baliram B. Mane e Suresh B. Waghmode, Asymmetric total synthesis of dihydroisocoumarins: 6-methoxymellein, kigelin and fusarentin 6, 7 dimethyl ether by employing proline catalysed asymmetric α-aminoxylation, in Tetrahedron, vol. 76, n. 46, 13 novembre 2020, pp. 131524, DOI:10.1016/j.tet.2020.131524. URL consultato il 4 giugno 2025.
  14. ^ (EN) Camila M. Oliveira, Geraldo H. Silva e Luis O. Regasini, Bioactive Metabolites Produced by Penicillium sp.1 and sp.2, Two Endophytes Associated with Alibertia macrophylla (Rubiaceae), in Zeitschrift für Naturforschung C, vol. 64, n. 11-12, 1º dicembre 2009, pp. 824–830, DOI:10.1515/znc-2009-11-1212. URL consultato il 4 giugno 2025.
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